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The Journal of Internal Korean Medicine > Volume 45(6); 2024 > Article
변이형 협심증 환자에 대한 한약병용치료의 효과 : 체계적 문헌고찰과 메타분석

Abstract

Objective:

The aim was to compare the effectiveness of traditional Korean herbal medicine versus conventional management in patients with variant angina.

Methods:

We searched several databases, including five international databases and five domestic electronic databases, for relevant studies. A search was conducted using keywords such as “Korean medicine”, “Chinese medicine”, and “variant angina pectoris” on February 28, 2024. Two review authors independently extracted the data. We assessed the risk of systemic errors by evaluating risk domains using the Cochrane risk of bias tool. When appropriate, meta-analyses were performed.

Results:

Twenty-nine trials were included in the review. For these reports, a meta-analysis was performed using RevMan 5.3. The meta-analysis showed that the treatment group (herbal medicine combined with Western medicine) had a significantly higher clinical effective rate and ECG effective rate than the control group (Western medicine only) (OR 4.56 95% CI 3.43 to 6.07, P<0.00001, I2=0%) (OR 3.20 95% CI 2.07 to 4.93, P<0.00001, I2=0%). The treatment group also showed a significantly reduced frequency and duration of angina (MD -1.77 95% CI -2.08 to -1.46, P=0.006, I2=50%) (MD -1.51 95% CI -2.24 to -0.78, P<0.00001, I2=0%).

Conclusion:

This systematic review and meta-analysis suggests that the combined treatment of herbal medicine and Western medicine can be effective in treating variant angina. However, the results might be somewhat biased because of the unknown or high risk of bias in the included trials and the insufficiency of subgroup studies. Therefore, further studies should consider a large number of high-quality clinical studies.

I. 서 론

Prinzmetal 협심증이라고도 알려진 변이형 협심증은 1959년에 Prinzmetal 등에 의해 처음으로 기술된 임상 증후군으로, 주로 새벽이나 아침에 발생하는 안정 시 심전도상 ST 분절의 일시적 상승과 흉통 등을 특징으로 한다1,2. 변이형 협심증은 안정형 및 불안정형 협심증에 비해 희귀한 편이며, 흉통의 기전은 관상동맥의 연축에 의한 것으로 알려져 있다1. Prinzmetal 등에 의해 밝혀진 이후 병인과 기전, 신약 개발 등 많은 연구와 진전이 이루어졌음에도 불구하고 여전히 환자 중 약 ⅓가량은 협심증 증상이나 합병증을 겪고 있다3. 국내의 한 연구에서는 변이형 협심증 환자 686명 중 22.3%인 153명의 환자에서 재발성 흉통, 심근경색증, 사망, 재입원, 추적 관상동맥 조영술 등 심장 사건이 발생했다고 보고하였다4. 그중 가장 위험한 합병증은 심장마비이며, 한 연구에서는 81명의 변이형 협심증 환자들을 25년간 추적 관찰한 결과 27명이 한 번 이상의 심장마비를 경험하였음을 보고하였다5.
변이형 협심증은 서양보다 한국에서 비교적 발생빈도가 높지만 이에 대한 연구가 부족한 실정이고, 치료 후에도 흉통이 재발하거나 다른 심장질환으로 이어질 가능성이 있다3,4,6. 또한 칼슘채널차단제, 베타차단제, 질산염제제 등 약물치료는 부종을 유발하여 치료를 중단하는 경우가 자주 발생하고7, 두통, 서맥, 심부전 등의 부작용이 있다8. 또한 관상동맥 협착, 죽상동맥경화증 등 관상동맥의 병변을 동반한 변이형 협심증 환자들은 예후가 좋지 않은 난치성에 속하며, 이러한 환자들에게는 약물요법의 치료 효과가 크지 않다. 이와 같이 약물 치료의 효과가 없는 5-30%의 변이형 협심증 환자는 외과적 수술이 권장된다9,10. 심장마비에 의한 돌연사 예방을 위해 변이형 협심증 환자들에게 삽입형 제세동기(ICD) 치료가 이루어지기도 하는데11, 이식 후 1년간 심장 내 쇼크를 경험하는 환자들이 30-50%에 달하며 이는 환자들의 삶의 질 저하와 직결된다12.
따라서 가장 대표적 증상인 흉통의 발생을 최소화하거나 혹은 그것을 유발하는 요인을 제거함으로써 환자로 하여금 일상에서 정상적인 활동을 영위토록 하고 재발을 방지하는 것이 필요하다. 또, 고위험군 환자들에게 외과적 수술 외의 대안적 요법을 제시하는 것도 하나의 중요한 치료이다. 변이형 협심증에 대한 한의학적 중재의 국내 연구는 부족하지만, 중국에서는 여러 한약을 활용한 병용치료가 진행되고 있음을 확인하였다13-41. 향후 변이형 협심증 환자에게 기존 치료법을 보완하기 위해 한약 치료를 병용하는 근거를 마련하고자 현재까지 수행된 무작위 대조군 임상연구를 바탕으로 체계적 문헌고찰과 메타분석을 수행하여 그 결과를 보고하는 바이다.

II. 연구 대상과 방법

1. 검색전략

2명의 연구자(HYJ, SEK)가 국내외 검색데이터 베이스 10곳을 선택하여 독립적으로 2024년 2월 28일까지 발표된 문헌을 검색하였다.
국내 검색데이터 베이스는 한국학술정보(Koreanstudies Information Service System, KISS), 한국학술지인용색인(Korea Citation Index, KCI), ScienceON, 오아시스(Oriental Medicine Advanced Searching Integrated System, OASIS), 한국교육학술정보원(Research Information Sharing Service, RISS)을 이용하였고, 국외 검색데이터 베이스는 Pubmed, Embase, Cochrane, China National Knowledge Infrastructure(CNKI), Japan Science Technology Information Aggregator(J-STAGE)를 이용하였다.
검색식은 (‘korean medicine’ OR ‘chinese medicine’ OR ‘kampo’ OR ‘oriental medicine’ OR ‘decoction’) AND (‘variant angina’ OR ‘variant angina pectoris’)를 기본 구조로 하였으며, 세부적인 검색식은 각 데이터베이스의 특성에 따라 조합되었다(Supplementary table). 논문의 언어와 출판 연도에 제한을 두지 않았다.

2. 선정 및 배제 기준

본 연구의 대상(Participant)은 변이형 협심증 환자를 대상으로 하였고, 중재(Intervention)에는 한약 치료와 양방 치료를 결합한 경우로 용량, 중재 기간에는 제한을 두지 않았다. 변이형 협심증에 대해 양의학적 치료와 한의학적 치료를 병용하였을 때의 효과를 평가하고자 대조군에는 통상적으로 이루어지는 양방 치료를, 중재군에는 한약치료와 함께 대조군과 동일한 양의학적 치료를 병용한 연구들만 선정하였다. 중재군에서 한약 치료 외에 침이나 추나 등 다른 한의학적 중재를 적용한 경우, 그리고 경구 투여 외에 주사제 등을 사용한 경우는 배제하였다. 결과(Outcome)는 심장 기능의 회복, 임상 증상의 변화 등 변이형 협심증의 개선 정도를 확인하는 도구로써 임상 및 심전도 유효율, 협심증 발작 빈도 및 지속시간에 대하여 평가하기로 하였다. 연구 설계(Study Design)로는 무작위배정 비교임상시험연구(RCT)만을 포함하였다. 문헌 선정 과정은 두 명의 연구자(HYJ, SEK)에 의해 독립적으로 이루어졌다. 먼저 제목을 확인하여 중복 문헌을 제외하고, 제목과 초록을 확인하여 일차적으로 선별하였으며, 이후 논문 전문을 바탕으로 문헌 선정의 선택 및 배제 기준을 통해 관련 없는 문헌을 배제하였다. 이와 같은 단계를 거쳐 대상(P)이 변이형 협심증이 아닌 연구, 중재(I)에 한약을 병용하지 않은 연구, 연구설계(SD)에 따라 RCT가 아닌 연구가 제거되었다. 두 명의 연구자가 선정 및 배제 기준에 따라 독립적으로 문헌을 선택하는 과정에서 연구자 간의 의견 불일치가 있는 부분은 제3의 연구자(JNK)의 자문을 구하여 최종 문헌을 선정하였다.

3. 자료 추출

연구 조건에 부합하는 논문의 일반적인 특성(1 저자, 출판 연도), 환자의 특징(환자 수, 성비, 연령), 중재(유형, 기간, 방법), 대조군과 중재군, 치료 결과(측정 방법 및 수치, 부작용) 등에 대한 내용을 엑셀을 활용하여 추출하였다. 한 명의 연구자가 자료를 추출하고 다른 한 명의 연구자가 검토 및 수정하는 방식으로 진행하였다. 불확실하다고 판단되는 경우 제3의 연구자(JNK)의 자문을 구하여 결정하였다.

4. 비뚤림 위험평가

무작위배정 비교임상시험연구(Randomized controlled clinical trial, RCT)의 평가 도구인 Cochrane Risk of Bias Tool version 1.0을 이용하여 비뚤림위험을 분석하였다. 구체적인 평가 항목으로는 무작위 배정순서, 배정순서의 은폐, 연구자와 참여자의 눈가림, 결과 평가자의 눈가림, 불완전한 결과자료 처리, 선택적 결과보고, 잠재적인 기타 비뚤림 위험으로 총 7가지가 있다. 각 영역에서 전문을 통해 판단한 비뚤림 위험 정도에 따라 낮은 위험(low risk of bias), 불확실함(unclear risk of bias), 높은 위험(high risk of bias) 중 하나로 평가하였다. 두 명의 연구자가 29건의 선정된 논문을 독립적으로 평가하였으며, 연구자 간의 의견 불일치가 있는 경우는 제3의 연구자(JNK)의 자문을 구하여 조정하였다.

5. 출판 비뚤림

출판 비뚤림이란 보고 비뚤림 중 하나로 연구결과의 통계적 유의성과 출판 가능성 사이에 관련성이 있을 때 나타나는 비뚤림이다. 대개 funnel plot을 통해 나타나며 시각적으로 funnel plot이 대칭인 경우 보고 비뚤림의 가능성은 줄어든다고 간주한다.

6. 자료 분석

Cochrane Library의 Review Manager software version 5.4.1을 사용하여 변이형 협심증에 대한 한약 병용 치료의 효과에 대해 메타분석을 수행하였다. 유효율을 측정한 이분형 자료에서는 오즈비(Odds Ratio, OR)와 95% 신뢰구간(Confidence Interval, CI)을, 협심증 발작 빈도와 지속시간을 측정한 연속형 자료에서는 척도가 동일하였기에 평균차(Mean Difference, MD)와 95% 신뢰구간(Confidence Interval, CI)을 이용하여 추출하였다.
이질성을 확인하기 위해 forest plot을 통해 시각적으로 치료 효과값의 방향성과 신뢰구간의 겹치는 정도를 판단하였고, 카이제곱 검정법과 Higgin’s I2 통계량을 통한 통계적 검토를 시행하였다. I2이 50% 미만인 경우 통계적 이질성이 낮음, 50% 이상인 경우 통계적 이질성이 높음으로 해석하였다. 통계적인 검토를 바탕으로 통계적 이질성이 유의하거나 유의하지 않은 결과가 나왔더라도 메타분석에 통합된 연구들은 연구 대상자 연령과 포함기준, 구체적인 중재법, 결과 측정 도구가 동질 하지 않다고 판단되어 변량효과 모형(random-effects model)을 사용하였다.

III. 결 과

1. 선정결과(Fig. 1)

본 연구에서 설정된 검색 방법에 따라 국내외 데이터베이스에서 검색을 시행하였고, 총 496개의 논문이 검색되었다. 국내 검색원 중 KISS에서 19편, KCI에서 27편, ScienceON에서 19편, RISS에서 2편, OASIS에서 2편이 검색되었고, 국외 검색원 중 Pubmed에서 31편, Embase에서 164편, CNKI에서 155편, J-stage에서 71편, Cochrane에서 6편이 검색되었다. 제목과 저자를 확인하여 검색된 496개의 논문 중 중복되는 논문 53편을 제외하였다. 중복 제외 후 남은 443편의 논문은 PICO-SD에 따라 검토하였다. 먼저 제목 및 초록을 바탕으로 주제가 변이형 협심증이 아닌 논문 182편, RCT에 해당하지 않는 논문 194편, 한약중재가 아닌 연구 16편을 배제하고 일차적으로 51편의 논문이 선정되었다. 이후 51편의 논문 전문을 검토하여 한약 경구투여 외에 침치료, 주사액 등을 사용한 논문 5편, 병용치료군과 양약대조군의 비교가 아닌 논문 12편, 그리고 기타 연구 목적에 부합하지 않는 논문 5편을 제외하고 총 29편의 논문을 최종 선별 후 체계적 문헌 고찰을 시행하였다.
Fig. 1
Flow chart of selection process.
jikm-45-6-1071-g001.jpg

2. 자료 추출 결과

1) 국가별 및 연도별 발표 논문

선정된 29편의 연구13-41는 중국에서 발표되었으며, 2000년13, 2002년14, 2003년15, 2005년16 각각 1편, 2009년 2편17,18, 2011년 2편19,20, 2012년 4편21-24, 2013년 3편25-27, 2014년 3편28-30, 2015년 2편31,32, 2016년 1편33, 2017년 1편34, 2018년 1편35, 2019년 2편36,37, 2021년 2편38,39, 2023년 2편40,41이 발표되었다.

2) 연구 설계

선정된 연구는 모두 변이형 협심증 환자들에 대하여 서양의학치료를 시행한 대조군과 한약병용치료를 시행한 치료군의 효과를 비교하였다. Xu(2019)36의 연구에서는 환자를 서양의학 단독 중재군, 서양의학치료와 혈부축어탕 병용군, 그리고 혈부축어탕 단독 중재군 세 개 군으로 나누어 효과를 비교하였는데 본 연구에서는 그 중 서양의학 단독 중재군과 서양의학 치료에 혈부축어탕을 병용한 치료군의 비교만을 다루었다. Bu(2012)21의 연구에서는 환자를 일반적인 서양의학 대조군, 딜티아젬을 추가한 실험군 A와, 딜티아젬과 통심락교낭을 추가한 실험군 B 세 개 군으로 나누어 효과를 비교하였는데, 본 연구에서는 그 중 실험군 A를 대조군, 실험군 B를 치료군으로 설정하여 비교하였다.

3) 연구 대상(Table 1)

Table 1
Baseline Characteristics and Criteria
First author (yr) Participants Criteria

C E

Subject size

Male : Female Inclusion criteria Exclusion criteria

Age
Xu (2023) 60 60 1) Inpatients with VA
2) symptoms of Blood stasis due to qi stagnation
3) pre-consented patient
1) allergic to medicine
2) refusing consent, missing important information
3) recent history of major surgery
4) VHD, CMP, HF
5) participating in another study
6) ISD, infections, MAL, CVD, mental illness
7) failure of major organs

38:22 34:26

57.12±11.25 56.60±11.15

Li (2023) 64 62 1) Patients with VA
2) age ≥ 40
3) patients with complete clinical information
4) normal cognition, pre-consented patient
1) taken other herbal medicine or joined another study within 30 days.
2) severe ARR, CRF
3) 2nd or 3rd degree of AV block
4) severe CHF, AD, PC, PE
5) metal, cognitive illness

34:30 31:31

62.73±5.81 62.82±5.87

Peng (2021) 44 44 1) Patients with VA 1) allergic to medicine
2) pregnant
3) AMI
4) severe LD, RD
5) SA
6) AS
7) NIHF
8) mental illness
9) refusing consent

22:22 21:23

55.63±1.29 55.95±1.48

Xie (2021) 30 30 1) Inpatients with VA
2) pre-consented patient
3) normal cognition
4) patient without other organ disease
1) unwilling to participate, refusing consent
2) patient with drug intolerance, allergic to medicine
3) infections
4) history of MI

18:12 20:10

61.2±1.5 62.0±1.7

Xu (2019) 27 27 1) Inpatients with VA
2) symptoms of Heart vessels stasis pattern
3) frequency of angina (times per w.) ≥ 5
4) pre-consented patient
1) AMI
2) severe ARR or CRF
3) cardioneurosis
4) severe LF, KF
5) pregnant, lactating, kids

11:16 13:14

52.6±3.4 51.2±3.3

4.0±1.1 4.2±1.3

Zhao (2019) 49 49 1) Inpatient meeting VA diagnostic criteria
2) pre-consented patient
1) refusing consent
2) patient with drug contraindications
3) patient with other severe diseases

26:23 28:21

57.25±6.92 57.15±6.95

Chen (2019) 35 35 1) Inpatient with VA NS.

19:16 19:16

64.36±6.28 64.47±6.32

Xiao (2018) 19 19 1) Inpatient with VA NS.

12:7 11:8

65.71±5.04 64.89±5.23

Tan (2017) 37 37 1) Patient meeting VA diagnostic criteria
2) Pre-consented patient
1) History of MI
2) infections

20:17 22:15

45.9±5.7 45.2±5.4

Cao (2016) 37 37 1) coronary artery stenosis ≥ 50%
2) Inpatient meeting VA diagnostic criteria
3) frequency of AP ≥ 2/w.
4) Ischemic changes on ECG, positive on exercise ECG
5) pre-consented, approved by IRB
1) severe LD, RD
2) severe HTN (systolic BP ≥ 180 mmHg, diastolic BP≥ 110 mmHg)
3) severe ARR
4) HD, CD
5) severe cardiac conditions (MI, MC)

24:13 21:16

64.27±8.06 62.41±9.52

Yu (2015) 37 37 1) Inpatient with VA NS.

20:17 19:18

51.6±6 50.5±5.3

Liu (2015) 34 34 1) Patient meeting VA diagnostic criteria
2) symptoms of symptoms of Blood stasis due to qi stagnation
1) severe ARR, HF, HTN and other comorbidites within 3 months
2) chest pain due to other cardiac conditions, GERD or neurosi
3) infections, LD, RD or MAL
4) allergic to DTZ
5) discontinued treatment or did not adhere to the prescription

NS. NS.

63.4±10.6

Liu (2014) 40 40 1) Inpatient with VA NS.

21:19 22:18

65.2±7.3 63.5±5.9

Qu (2014) 40 42 1) Inpatient with VA 1) Acute HD, Chronic HD
2) severe LD, RD
3) Ulcerative bleeding disorders
4) MAL
5) ISD

23:17 23:19

59.98±7.98 59.53±7.27

Li (2014) 55 55 1) Patient meeting VA diagnostic criteria
2) age < 70
3) No medication for AP within 2 w.
4) Pre-consented patient
1) secondary AP
2) severe LF, KF
3) ARR

23:32 25:30

44.6±3.4 45.1±3.6

Zhu (2013) 35 35 1) patients with VA symptoms 1) severe HF

39:31

62.5±3.6

Tang (2013) 40 40 1) Patient meeting VA diagnostic criteria NS.

22:18 24:16

50-74 49-75

Lu (2013) 56 56 1) Inpatient with VA NS.

62:50

52.42±4.20

Bu (2012) 15 15 1) Inpatient with VA NS.

NS.

64.5±10.2

Fan (2012) 60 60 1) Patient meeting VA diagnostic criteria NS.

38:22 40:20

54±6 56±6

Gu (2012) 37 37 1) Patient with VA
2) normal or depressed ST segment without chest pain; elevated with chest pain
1) AV block ≥ 2nd degree
2) Bradycardia (AF, AFI, ventricular rate < 55 BPM, MI)
3) cTN1 > five times the upper limit of normal
4) Heart function level ≥
5) Systolic BP < 90 mmHg
6) Acute PC
7) unable to tolerate Shexiang Bao Xin Pills

40:34

45-75

Zhang (2012) 30 40 1) Patient meeting VA diagnostic criteria
2) symptoms of symptoms of Blood stasis due to qi stagnation
3) age ≤ 70
4) No medication for AP within 2 w.
5) Pre-consented patient
1) secondary chest pain
2) severe PI
3) LF, KF, primary disease of liver, kidney, hematopoietic system
4) severe ARR
5) allergic to medicine
6) refusing consent, missing important information

17:13 22:18

44.57±9.05 45.26±8.71

Gao (2011) 24 24 1) ergometrine or hyperventilation test : positive
2) Symptoms of symptoms of Heart vessels stasis pattern
NS.

13:11 14:10

NS. NS.

Lin (2011) 33 34 1) Inpatients with VA NS.

18:15 21:13

64 63

Zhou (2009) 32 32 1) Patients meeting VA diagnostic criteria 1) HF

NS. NS.

50-73 51-71

Peng (2009) 32 38 1) Inpatients with VA 1) AMI, severe ARR, severe CRF, neurosis, menopausal syndrome, spondylosis
2) not adhere to the prescription

19:13 21:17

60.52±5.13 62.35±3.68

Sye (2005) 31 32 1) Inpatients with VA
2) Symptoms of Yang deficiency of the heart and kidney pattern and cold induced cardiovascular pattern
1) severe conduction block
2) severe HF, AMI

19:12 19:13

62.7 59.6

Shi (2003) 30 30 1) Patient meeting VA diagnostic criteria NS.

34:26

53.6

Lu (2002) 62 62 1) Inpatients with VA NS.

9:53 12:50

53 52.5

Su (2000) 96 96 1) Patient meeting VA diagnostic criteria NS.

NS. NS.

55.5

VA : Variant Angina, VHD : valvular heart disease, CMP : cardiomyopathy, HF : heart failure, ISD : Immune system disorder, MAL: Malignancies, CVD : cerebrovascular disease, ARR : Arrhythmia, CRF : Cardio-Respiratory Failure, CHF : Congestive Heart Failure, AD : Aortic Dissection, PC : Pericaditis, PE : Pulmonary Embolism, AMI : acute myocardial infarction, LD : Liver Dysfunction, RD : Renal Dysfunction, SA : Stable Angina, AS : Aortic Stenosis, NIHF : Non-ischemic heart failure, MI : myocardial infarction, LF : Liver Failure, KF : Kidney Failure, IRB : Institutional Review Board, HTN : Hypertension, HD : Hematologic disorder, CD : Coagulation disorder, MC : Myocarditis, GERD : Gastroesophageal reflux disease, DTZ : diltiazem, AF : Atrial Fibrillation, AFI : Atrial Flutter, AP : Angina Pectoris, PI : Pulmonary Insufficiency, NS. : not stated Symptoms of Blood stasis due to qi stagnation : 胸痛胸悶, 心悸, 脣舌紫暗, 脈澁 symptoms of Heart vessels stasis pattern: 胸部刺痛, 絞痛, 固定不移, 痛引肩背或臂內側, 胸悶, 心悸不寧, 唇色紫暗, 脈細澀 心腎陽虛, cold induced cardiovascular pattern: 胸痛較劇烈或絞痛, 或感寒痛甚, 夜間多發, 平常心悸, 氣短, 腰膝酸軟, 肢冷乏力, 面色(白光)白, 舌淡, 苔白, 脈沉遲或沉細無力

PICO의 Patient를 기준으로 하여 연구 대상을 선정하여 분류하였다.
(1) 연구 대상의 수
연구 대상으로 포함된 환자들은 총 2362명으로 모두 변이형 협심증 환자들이었으며, 그 중 실험군은 1190명, 대조군은 1172명이었다. 표본크기가 30명 이상 50명 미만 연구가 3편19,21,35, 50명 이상 100명 미만 연구가 19편15-18,20,23-26,28,29,31-34,36-39, 100명 이상 192명 미만 연구가 7편13,14,22,27,30,40,41이었다.
(2) 진단 기준
변이형 협심증으로 진단한 29편의 논문 중 18편의 논문이 진단기준을 제시하였다. 그중 11편의 논문14,16,17,19,24,26,30,32,36,37에서 1979년 international society and federation of cardiology와 World Health Organization(WHO)의 ‘허혈성 심장 질환의 진단을 위한 명명법 및 기준(nomenclature and criteria for diagnosis of ischemic heart disease)’에 따라 진단하였다. 2편의 논문22,38에서는 <內科學>에 따라 변이형 협심증을 진단하였다. 그 외 <冠狀動脈痙攣症候群診斷與治療中國專家共識>40, <臨床疾病診斷與療效判斷標準>41, <臨床心臟病學>20, <心血管疾病治療指引和建議>18에 따라 변이형 협심증을 진단한 논문이 각 1편씩 있으며, 진단 기준의 세부적인 내용은 WHO에서 정의한 것과 동일하였다. Cao(2016)33의 연구에서는 2007년 중국의학협회 혈관분과에서 제정한 변이형 협심증 진단 기준에 따라 진단하였다고 언급하였다. 나머지 11개의 연구에서는 변이형 협심증 진단기준의 정확한 출처를 밝히지 않았다.
또한 29편의 논문 중 변이형 협심증 환자를 대상으로 중의 진단 기준을 추가로 제시한 논문이 8편 있었다. 그 중 <中藥新藥臨床研究指導原則>에 따라 변증을 시행한 논문이 5편16,19,24,32,40 있었으며, 각각 기체혈어(氣滯血瘀)24,32,40, 심혈어조(心血瘀阻)19, 심신양허(心腎陽虛)와 한응심맥(寒凝心脈)16으로 변증된 환자들을 대상으로 하였다. <中醫病證診斷療效標準>에 따라 진단한 2편의 논문30,37 중 Chen(2019)37의 연구에서는 담탁비조(痰濁痺阻), 기체혈어(氣滯血瘀), 심기음양허(心氣陰兩虛), 심신음허(心腎陰虛)를, Li(2014)30의 연구에서는 흉비(胸痹)를 진단 기준으로 하였다. Xu(2019)36의 연구에서는 <中醫內科學>에 따라 흉비심통(胸痹心痛)으로 진단하였다. 나머지 21편의 연구에서는 중의 진단 및 변증에 대해 세부적인 언급을 하지 않았다.
(3) 포함 및 제외 기준
모든 논문에서 변이형 협심증으로 진단된 환자를 대상으로 하였으며 그중 대부분의 논문은 사전 동의한 환자를 포함하였다. 3편의 연구24,30,41에서는 연령, 2편의 연구33,36에서는 협심증 발작 횟수에 대한 기준을 설정하였다. 2편의 연구24,30에서 2주간 협심증 치료 약물을 복용하지 않은 경우를 포함하였으며, 1편의 연구33에서 혈관 협착의 정도가 50% 이상인 경우를 포함하였다. 기타 연구에서는 변이형 협심증 환자라는 조건 외의 추가적인 포함기준은 언급하지 않았지만, 포함된 환자의 구체적인 증상 및 협심증의 발병원인을 언급한 연구가 3편19,23,33 있었다.
변이형 협심증 환자 중 연구 대상에서 제외된 환자들은 연구에 따라 차이가 있으나 대체로 급성 심근경색, 중증의 간 및 신장기능 이상, 심한 부정맥 등이 있는 경우였으며 연구에 따라 감염성 질환, 속발성 협심증, 폐 기능 부전 등이 있는 경우도 제외되었다.
(4) 연령 및 이환기간
환자들의 평균 연령이 40대인 논문이 3편24,30,34, 50대인 논문이 10편13-15,22,27,29,31,36,38,40, 60대인 논문이 11편18,20,21,25,28,32,33,35,37,39,41이었으며, Sye(2005)16의 연구에서는 대조군과 실험군 평균 연령이 각각 60대와 50대로 구성되었으나 두 군간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다. Tang(2013)26, Gu(2012)23, Zhou(2009)17의 연구에서는 환자들의 연령 범위만을 제시하였고 Gao(2011)19의 연구에서는 환자들의 연령에 대해 밝히지 않았다.
10편의 논문13,14,19-21,28,33-35,39을 제외한 나머지 19편의 논문에서는 환자들의 이환기간을 언급하였으며, 그중 3편의 논문15,17,23에서는 평균 이환기간이 아닌 이환기간의 범위를 제시하였다. 평균 이환기간을 명시한 논문들에서는 최소 1년에서 최대 13년의 이환기간이 보고되었다.

4) 중재(Table 2, 3)

Table 2
Interventions and Results
First author (yr) Interventions (dose/times per day) Intervention time Results Adverse events
Xu (2023) C CCB 10 mg/1/d. po. 1m. CER* 3


E CGT + Suxiao Jiuxin Pill 200 mg/3/d. po. 5

Li (2023) C CCB 30 mg/4/d. po. 4w. CER* ECG ER* frequency of AP (times/day) duration of AP (min) 15


E CGT + Qishen Yiqi Droplet 0.52 g/3/d. po. 6

Peng (2021) C CCB 5 mg/1/d. po. 4w. CER* ECG ER* 0


E CGT + Mailuotong Granule 6 g/3/d. po. 0

Xie (2021) C CCB, BB, N etc. CCB 30 mg/3/d. po. 2w. CER* frequency of AP (times/week) duration of AP (min) NS.

E CGT + Sini-tang 200 ml/2/d. po.

Xu (2019) C ASA 100 mg/1/d. po. N 20 mg/2/d. po. CCB 10 mg/1/d. po. Ginkgo biloba 20 mL + 500 ml 10% glucose solution 1/d. IV. p.r.n. NTG 0.5 mg. SL. 8w. CER* NS.

E CGT + Xuefu Zhuyu-tang 100-400/3 ml/3/d. po.

Chen (2019) C CCB 1 tab/2/d. po. 4w. ECG ER* NS.

E CGT + SanqiTongluo-tang ½ pack/2/d. po.

Xiao (2018) C BB, N, CCB etc. CCB 30 mg/3/d. po. NS. CER* NS.

E CGT + Sini-tang 200 ml/2/d. po.

Tan (2017) C N 20 mg + saline 200 ml. IV. 2w. frequency of AP (times/week)* duration of AP (min)* NS.

E CGT + Sini-tang 0.5 pack/2/d. po.

Cao (2016) C CCB 5 mg/1/d. 3w. CER* ECG ER* NS.

E CGT + Danshen Dropping Pills 8 tab/3/d.po.

Yu (2015) C ASA 100 mg/1/d. po. N 10 mg/3/d. po. LLA 20 mg/1/d. po. 30d. CER* NS.

E CGT + Buyang Haiwu-tang ⅓ pack/3/d. po.

Liu (2015) C ASA, N, BB, CCB, LLA etc. CCB 90 mg/2/d. po. p.r.n. NTG 4w. CER* 8


E CGT + Taohong Siwu-tang 100 ml/2/d. po. 2

Liu (2014) C ASA 100 mg/1/d. N 20 mg/2/d. CCB 10 mg/1/d. NS. CER frequency of AP (times/week) duration of AP (min/week)* NS.

E CGT + Danshen Dropping Pills 10 tab/3/d. po.

Qu (2014) C CCB 2.5-5 mg/1/d. po 1m. CER* 3


E CGT + Danshen Dropping Pills 10 tab/3/d. po. 4

Li (2014) C CCB 1 tab/2/d. po. 4w. CER* ECG ER* NS.

E CGT + SanqiTongluo-tang 100 ml/2/d. po.

Zhu (2013) C CCB, ASA 50 mg/2/d N 10 mg/3/d. BB 50 mg/2/d. p.r.n. NTG 1m. CER* 3


E CGT + decoction 100 ml/3/d. po. 4

Tang (2013) C N, CCB, TMZ, ASA 4w. CER* ECG ER* NS.

E CGT + Xifeng Zhitong-tang 250 ml/3/d. po.

Lu (2013) C ASA 100 mg/1/d. N 20 mg/2/d. CCB 10 mg/1/d. 3m. frequency of AP (times/week)* duration of AP (min)* NS.

E CGT + Danshen Dropping Pills 10 tab/3/d. po.

Bu (2012) C ASA 100 mg/1/d. CCB 30 mg/2/d. p.r.n. LLA 20 mg/1/d. 3w. CER* frequency of AP (times/week)* NS.

E CGT + Tong xin luo-capsule 2/3/d. po.

Fan (2012) C N 10 mg/3/d. CCB 30 mg/3/d. BB 10 mg/3/d. ASA 50 mg/3/d. 4w. CER ECG ER 6


E CGT + Yi xin-tang 200 ml/2/d. po. 3

Gu (2012) C ASA, LLA, APA, LMWH, CCB 1w. CER* NS.

E CGT + Shexiang Bao Xin Pills 15 mg/3/d. po.

Zhang (2012) C N 10 mg/3/d. po. CCB 10 mg/3/d. po. 4w. CER* ECG ER* NS.

E CGT + SanqiTongluo-tang 200 ml/2/d. po.

Gao (2011) C N, CCB, BB, ASA, ACEi, LLA etc 8w. CER* NS.

E CGT + Xuefu Zhuyu-tang 0.5 pack/2/d. po.

Lin (2011) C CCB 10 mg/3/d. po. ASA 100 mg/1/d. po. LLA 20 mg/1/d. po. NS. CER* NS.

E CGT + decoction 150 ml/2/d. po.

Zhou (2009) C N 10 mg/3/d. BB 50 mg/2/d. ASA 120 mg/1/d. 4w. CER frequency of AP (times/week) duration of AP (min) NS.

E CGT + SanqiTongluo-tang 100 ml/3/d. po.

Peng (2009) C Low-flow oxygen therapy N 40 mg/1/d. ASA 100 mg/1/d. p.r.n. NTG + saline, 5% glucose solution 2w. CER* 0


E CGT + Chaihushugan-san 100 ml/2/d. po. 0

Sye (2005) C CCB 30 mg/3/d. N 10 mg/3/d.a 4w. CER* ECG ER frequency of AP (times/week) duration of AP (min) 11


E CGT + decoction 0.5 pack/2/d. po. 1

Shi (2003) C CCB 10 mg/3/d. NS. CER NS.

E CGT + Shuxin Yimai-capsule 1 cap/3/d. po.

Lu (2002) C N 10 mg BB 10 mg CCB 10 mg/3/d. 10d. CER NS.

E CGT + Pingxintong oral solution 20 ml/2/d. po.

Su (2000) C N, CCB 15d. CER* NS.

E CGT + Tong xin luo-capsule 3 cap/3/d. po.

* significant differences between 2 groups, p<0.05

significant differences between 2 groups, p<0.01

no significant difference between 2 groups, p>0.05 d. : day, w. : week, m. : month, CGT : Control Group Treatment, CCB : Calcium-Channel Blocker, BB : Beta Blocker, N : Nitrate, ASA : Aspirin, NTG : Nitroglycerin, LMWH : Low Molecular Weight Heparin, APA : Antiplatelet Agent, ACEi : Angiotensin converting enzyme inhibitor, LLA : Lipid Lowering Agent, TMZ : Trimetazidine, 1 pack=1劑, p.r.n. : Pro Ne Rata, CER : Clinical Effective Rate, ECG : electrocardiogram, ER : Effective Ratio, AP : Angina Pectoris

Table 3
Composition of Herbal Medicine Administered in the Included Studies
Author (yr) Herbal formulas Ingrediants
Cao (2016), Liu (2014), Qu (2014), Lu (2013) Danshen Dropping Pills (複方丹參滴丸) Salviae Miltiorrhizae Radix (丹蔘), Notoginseng Radix (三七), Borneolum (冰片)

Chen (2019), Li (2014), Chen (2012) SanqiTongluo-tang (三七通絡湯) Corydalis Rhizoma (玄胡索), Astragali Radix (黃芪) 各 30 g, Curcumae Radix (鬱金), Platycodonis Radix (桔梗), Pseudostellaria Radix (太子參), Angelicae gigantis Radix (當歸), Cnidii Rhizoma (川芎), Salviae Miltiorrhizae Radix (丹蔘), Notoginseng Radix (三七), Paeoniae Radix Rubra (赤芍藥), Persicae Semen (桃仁), Achyranthis Radix (牛膝), Aurantii Fructus (枳殼), Carthami Flos (紅花) 6-15 g

Xie (2021), Xiao (2018) Sini-tang (四逆湯) Zingiberis Rhizoma (乾薑), Broiled root of Glycyrrhiza uralensis FISCH (炙甘草) 各 6 g, Aconiti Lateralis Preparata Radix (附子) 10 g

Tan (2017) Modified Sini-tang (四逆湯加減) Zingiberis Rhizoma (乾薑) 9 g, Broiled root of Glycyrrhiza uralensis FISCH (炙甘草) 6 g, Aconiti Lateralis Preparata Radix (附子) 10 g, Puerariae Radix (葛根), Corydalis Rhizoma (玄胡索) 各 30 g, Aurantii Fructus (枳殼), Citri Unshius Pericarpium (陳皮), Salviae Miltiorrhizae Radix (丹蔘), Toosendan Fructus (川楝子), Allii Macrostemi Bulbus (薤白), Cinnamomi Ramulus (桂枝) 各 10g, Amomi Fructus (砂仁) 6 g

Xu (2019) Xuefu Zhuyu-tang (血府逐瘀湯) Persicae Semen (桃仁) 15 g, Paeoniae Radix (芍藥), Cyathula officinalis Radix (川牛膝), Rehmanniae Radix (生地黃) 各 10 g, Angelicae gigantis Radix (當歸), Carthami Flos (紅花), Bupleuri Radix (柴胡) 各 9 g, Cnidii Rhizoma (川芎), Platycodi Radix (桔梗) 各 8 g, Aurantii Fructus (枳殼), Glycyrrhizae Radix (甘草) 各 6 g

心悸氣短 : + Pseudostellaria Radix (太子參) 12 g, Astragali Radix (黃芪), Atractylodes Rhizome (白朮) 各 9 g 失眠 : + Folium Phyllostachydis (竹葉) 6 g, Ziziphi Semen (酸棗仁) 15 g 胸悶, 四肢厥冷 : - Angelicae gigantis Radix (當歸), Rehmanniae Radix (生地黃) + Citri Unshii Pericarpium (陳皮) 6 g, Zingiberis Rhizoma (乾薑), Cinnamomi Ramulus (桂枝) 各 10 g

Gao (2011) Modified Xuefu Zhuyu-tang (血府逐瘀湯加減) Cnidii Rhizoma (川芎), Platycodi Radix (桔梗), Paeoniae Radix (芍藥), Cyathula officinalis Radix (川牛膝), Rehmanniae Radix (生地黃), Angelicae gigantis Radix (當歸), Carthami Flos (紅花), Persicae Semen (桃仁), Aurantii Fructus (枳殼) etc.

Bu (2012), Su (2000) Tong xin luo-capsule (痛心絡膠囊) Hirudo (水蛭, 硏末沖服), Scorpio (全蝎), Scolopendra (蜈蚣), Scolopendrae corpus (蟬蛻), Eupolyphaga (蟅蟲), Ginseng Radix (人蔘), Paeoniae Radix Rubra (赤芍藥), Santali Albi Lignum (檀香), Dalbergiae Odoriferae Lignum (降眞香), Olibanum (乳香), Ziziphi Semen (酸棗仁), Borneolum (龍腦)

Xu (2023) Suxiao Jiuxin Pill (速效球心丸) Cnidii Rhizoma (川芎), Borneolum (冰片)

Li (2023) Qishen Yiqi Droplet (芪参益气滴丸) Astragali Radix (黃芪), Salviae Miltiorrhizae Radix (丹蔘), Notoginseng Radix (三七), Boswelia carterii resin extract (降香油)

Peng (2021) Mailuotong Granule (脉络通颗粒) Codonopsis Pilosulae Radix (党參), Angelicae gigantis Radix (當歸), Salviae Miltiorrhizae Radix (丹蔘), Carthami Flos (紅花), Equiseti Herba (木賊), Puerariae Radix (葛根), Oryzae Semen (粳米), Crataegi Fructus (山楂), Cnidii Rhizoma (川芎)

Lu (2002) Pingxintong (平心痛) Astragali Radix (黃芪), Pinelliae Tuber (半夏), Bupleuri Radix (柴胡), Corydalis Rhizoma (玄胡索), Puerariae Radix (葛根), Persicae Semen (桃仁), Carthami Flos (紅花), Wolfiporiae Sclerotium (茯笭皮) ect.

Gu (2012) Shexiang Bao Xin Pills (麝香保心丸) Moschus (麝香), Ginseng Radix (人蔘), Cinnamomi Ramulus (桂皮), Bufonis Venenum (蟾酥), Liquidambaris Storax (蘇合香), Bovis Calculus (牛黃), Borneolum (冰片)

Shi (2003) Shuxin Yimai-capsule (舒心益脈膠囊) Salviae Miltiorrhizae Radix (丹蔘), Cnidii Rhizoma (川芎), Corydalis Rhizoma (元胡), Peucedani Radix (前胡), Cyperi Rhizoma (香附子), Rosae Rugosae Flos (玫瑰花)

Yu (2015) Modified Buyang Haiwu-tang (補陽還五湯加減) Astragali Radix (黃芪) 20 g, Carthami Flos (紅花), Cinnamomi Ramulus (桂枝) 各 12 g, Persicae Semen (桃仁), Angelicae gigantis Radix (當歸), Paeoniae Radix Rubra (赤芍藥), Aurantii Fructus (枳殼) 各 10 g, Cnidii Rhizoma (川芎), Pericateta communisma (地龍) 各 6 g

Liu (2014) Modified Taohong Siwu-tang (桃紅四物湯加減) Persicae Semen (桃仁) 15 g, Carthami Flos (紅花), Bupleuri Radix (柴胡), Cnidii Rhizoma (川芎), Angelicae gigantis Radix (當歸), Paeoniae Radix Alba (白芍藥) 各 12 g, Cyperi Rhizoma (香附子), Rehmanniae Radix preparata (熟地黃) 各 9 g, Glycyrrhizae Radix (甘草) 6 g

Tang (2013) Xifeng Zhitong-tang (息風止痛湯) Paeoniae Radix Alba (白芍藥) 30-45 g, Broiled root of Glycyrrhiza uralensis FISCH (炙甘草), Pericateta communisma (地龍), Angelicae gigantis Radix (當歸) 各 10-15 g, Scorpio (全蝎), Carthami Flos (紅花) 各 3-6 g, 1-2 Scolopendra (蜈蚣), Scolopendrae corpus (蟬蛻) 6-12 g, Tribuli Fructus (白蒺藜), Puerariae Radix (葛根) 各 15-30 g, Uncariae Uncus cum Ramulus (釣鉤藤) 20-30 g, Rehmanniae Radix (生地黃) 10-20 g, Persicae Semen (桃仁) 5-10 g

氣陽虛 : + Ginseng Radix (人蔘), Schisandrae Fructus (五味子) 各 10 g, Liriopis seu Ophiopogonis Tuber (麥門冬) 15 g 血瘀 : + Cnidii Rhizoma (川芎) 15 g, Salviae Miltiorrhizae Radix (丹蔘) 20 g 痰濁 : + Trichosanthis Pericarpium (瓜蔞殼) 20 g, Allii Macrostemi Bulbus (薤白) 15 g 發熱 : + Scutellariae Radix (黃芩), Paeoniae Radix Rubra (赤芍藥) 各 15 g

Fan (2012) Modified Yi xin-tang (益心湯加減) Astragali Radix (黃芪) 40 g, Schisandrae Fructus (五味子) 15 g, Ginseng Radix (人蔘), Liriopis seu Ophiopogonis Tuber (麥門冬), Salviae Miltiorrhizae Radix (丹蔘), Paeoniae Radix Rubra (赤芍藥), Carthami Flos (紅花), Cnidii Rhizoma (川芎), Persicae Semen (桃仁), Polygalae Radix (遠志), Acori Graminei Rhizoma (菖蒲), Ziziphi Semen (酸棗仁), Thujae Semen (柏子仁) 各 12 g, Glycyrrhizae Radix (甘草) 6 g

Zhou (2009) SanqiTongluo-tang (三七益心湯) Pseudostellaria Radix (太子參), Fossilia Ossis Mastodi (龍骨) 各 15 g, Corydalis Rhizoma (玄胡索) 12 g, Salviae Miltiorrhizae Radix (丹蔘), Cnidii Rhizoma (川芎), Acori Graminei Rhizoma (菖蒲), Polygalae Radix (遠志), Liriopis seu Ophiopogonis Tuber (麥門冬) 各 10 g, Cinnamomi Ramulus (桂枝), Schisandrae Fructus (五味子), Broiled root of Glycyrrhiza uralensis FISCH (炙甘草) 各 9 g, Notoginseng Radix (參三七) 4.5 g

舌紅少苔 : + Liriopis seu Ophiopogonis Tuber (麥門冬), Schisandrae Fructus (五味子) 失眠心悸 : + Ziziphi Semen (酸棗仁) 胸悶憋氣 : + Trichosanthis Semen (瓜蔞), Allii Macrostemi Bulbus (薤白) 乏力 : + Astragali Radix (黃芪)

Peng (2009) Modified Chaihushugan-san (柴胡疎肝散加減) Angelicae gigantis Radix (當歸), Salviae Miltiorrhizae Radix (丹蔘) 各 15 g, Aurantii Fructus Immaturus(枳實) 12 g, Paeoniae Radix Alba (白芍藥), Bupleuri Radix (柴胡), Curcumae Longae Radix (鬱金), Cyperi Rhizoma (香附子), Pinelliae Tuber (法半夏), Broiled root of Glycyrrhiza uralensis FISCH (炙甘草) 各 10 g, Scorpio (全蝎) 6 g

Zhu (2013) Decoction Salviae Miltiorrhizae Radix (丹蔘) 12 g, Wolfiporiae Sclerotium (茯苓) 18 g, Glycyrrhizae Radix (甘草) 6 g, Ziziphi Fructus (大棗 7枚, Angelicae gigantis Radix (當歸) 15 g, Paeoniae Radix Alba (白芍藥) 12 g, Liriopis seu Ophiopogonis Tuber (麥門冬) 12 g, Cinnamomi Ramulus (桂枝) 8 g, Corydalis Rhizoma (元胡) 10 g, Cnidii Rhizoma (川芎) 10 g, Schisandrae Fructus (五味子) 10 g, Fossilia Ossis Mastodi (煅龍骨) 15 g

乏力 : + Astragali Radix (黃芪), Ginseng Radix (人蔘) 不眠 : + Ziziphi Semen (酸棗仁), Polygalae Radix (遠志), (Albizziae Flos) 合歡花 胸悶氣短 : + Trichosanthis Semen (瓜蔞), Allii Macrostemi Bulbus (薤白) 心氣虛 : + Liriopis seu Ophiopogonis Tuber (麥門冬), Schisandrae Fructus (五味子)

Lin (2011) Decoction Asari Radix et Rhizome (細辛) 3 g, Cinnamomi Ramulus (桂枝) 10 g, Hirudo (水蛭, 硏末沖服) 1 g, Angelicae gigantis Radix (當歸) 15 g, Paeoniae Radix Alba (白芍藥) 15 g, Broiled root of Glycyrrhiza uralensis FISCH (炙甘草) 5 g, Ziziphi Fructus (大棗) 10 g

Sye (2005) Decoction Curculiginis Rhizoma (仙茅) 10 g, Epimedii Herba (淫羊藿) 20 g, Aconiti Lateralis Preparata Radix (制附片) 5-30 g, Cinnamomi Ramulus (桂枝) 10 g, Ginseng Radix (人蔘) 10 g, Astragali Radix (黃芪) 20 g, Paeoniae Radix Alba (白芍藥) 20 g, Taxilli Ramulus (桑寄生) 15 g

痰結 : + Citri Unshii Pericarpium (陳皮), Allii Macrostemi Bulbus (薤白) 各 10 g 水飲內停 : + Wolfiporiae Sclerotium (茯苓) 20 g, Lepidii seu Descurainiae Semen (葶藶子) 10 g 瘀血 : + Paeoniae Radix Rubra (赤芍藥), Carthami Flos (紅花) 各 10 g 陰寒盛, 胸痛徹背 : + Santali Albi Lignum (檀香), Cervi Parvum Cornu (鹿茸) 各 3 g
본 연구에 선정된 29편의 논문은 모두 한의학적 치료 중 한약을 중재로 하는 RCT였으며, 모든 중재군은 대조군과 일치하는 치료에 한약을 병용하였다.
대조군과 중재군이 동일하게 처방받은 양약 치료로 칼슘통로차단제가 29편 중 25편으로 가장 많이 사용되었으며 이외에도 질산염제제를 사용한 연구가 18편, 아스피린을 사용한 연구가 14편, 베타차단제를 사용한 연구가 8편, 지질저하제를 사용한 연구가 5편 있었다. 헤파린, 안지오텐신 전환효소 억제제, 염산염제제, 항혈소판제 그리고 기타 식물 추출물을 사용한 연구가 각 1편씩 있었으며 일부 연구에서는18,21,25,32,36 협심증 발작 시 니트로글리세린, 지질저하제, 포도당용액, 생리식염수 등을 사용하였다. Zhou(2009)17의 연구에서는 환자 중 고혈압이나 당뇨가 있는 환자에게는 항고혈압제, 혈당강하제를 추가로 사용하였다.
중재군의 한약 중재로는 복방단삼적환(複方丹參滴丸, Danshen Dropping Pills)27-29,33이 4편, 삼칠통락탕(三七通絡湯, SanqiTongluo-tang)24,30,37과 사역탕(四逆湯, Sini-tang)34,35,39이 각각 3편, 혈부축어탕(血府逐瘀湯, Xuefu Zhuyu-tang)19,36, 통심락교낭(通心絡膠囊, Tong xin luo-capsule)13,21이 각각 2편씩 있었다. 이 외에 속효구심환(速效救心丸, Suxiao Jiuxin Pill)40, 기삼익기적환(芪參益氣滴丸, Qishen Yiqi Droplet)41, 맥락통과립(脈絡通顆粒, Mailuotong Granule)38, 보양환오탕(補陽還五湯, Buyang Haiwu- tang)31, 도홍사물탕(桃紅四物湯, Taohong Siwu-tang)32, 식풍지통탕(息風止痛湯, Xifeng Zhitong-tang)26, 익심탕(益心湯, Yi xin-tang)22, 사향보심환(麝香保心丸)23, 삼칠익심탕(三七益心湯, SanqiTongluo-tang)17, 시호소간산(柴胡疎肝散, Chaihushugan-san)18, 서심익맥교낭(舒心益脈膠囊, Shuxin Yimai-capsule)15, 평심통(平心痛, Pingxintong)경구액14을 사용한 연구가 각 1편씩이었으며, Sye(2005)16, Lin(2011)20, Zhu(2013)25의 연구에서는 기타 탕약을 사용하였다.
複方丹參滴丸을 사용한 연구 4편 중 3편28,29,33에서는 중국의 Tasly 제약에서 생산한 제품을 사용했으며, 나머지 1편27에서는 약에 대한 상세한 정보를 언급하지 않았다.
三七通絡湯을 사용한 연구 3편24,30,37은 모두 玄胡索, 黃芪 각 30 g, 鬱金, 桔梗, 太子參, 當歸, 川芎, 丹蔘, 三七, 赤芍藥, 桃仁, 牛膝, 枳殼, 紅花 6-15 g이 사용되었다.
四逆湯을 사용한 연구 3편 중 2편35,39에서는 乾薑, 炙甘草 각 6 g, 附子 10 g을 사용했으며, 1편34에서는 乾薑 9 g, 炙甘草 6 g, 附子 10 g에 葛根, 玄胡索 각 30 g, 枳殼, 陳皮, 丹蔘, 川楝子, 薤白, 桂枝 각 10 g, 砂仁 6 g을 더한 四逆湯加減方을 사용하였다.
血府逐瘀湯을 사용한 연구 2편 중 1편36은 川芎, 桔梗 각 8 g, 芍藥, 川牛膝, 生地黃 각 10 g, 當歸, 紅花, 柴胡 각 9 g, 桃仁 15 g, 枳殼, 甘草 각 6 g을 사용하였으며 心悸氣短에는 太子參 12 g, 黃芪, 白朮 각 9 g을, 失眠에는 竹葉 6 g, 酸棗仁 15 g을 가하고, 胸悶과 四肢厥冷이 있는 경우에는 當歸와 生地黃의 양을 줄이고 陳皮 6 g, 乾薑, 桂枝 각 10 g을 추가하여 사용하였다. 나머지 1편19의 연구에서는 川芎, 桔梗, 芍藥, 川牛膝, 生地黃, 當歸, 紅花, 桃仁, 枳殼을 사용하였으며 각 약재의 용량은 제시하지 않았다.
通心絡膠囊을 사용한 연구 2편 중 Bu(2012)21의 연구에서는 Yiling 제약회사의 제품을 사용했으며 Su(2000)13의 연구에서는 상세한 정보를 언급하지 않았다.
나머지 연구 중 제약회사 및 기타 외부에서 생산된 제품을 사용한 연구는 총 4편으로, 速效球心丸은 津药达仁堂사40, 芪參益氣滴丸은 Tasly 제약41, 脈絡通顆粒은 扬子江제약38, 그리고 平心痛 경구액은 福建省 인민병원14에서 생산한 제품을 사용하였다.
Gu(2012)23의 연구에서는 麝香保心丸 45 mg을 사용하였고, Shi(2003)15의 연구에서는 丹蔘, 川芎, 元胡, 前胡, 香附子, 玫瑰花으로 구성된 舒心益脈膠囊을 사용하였으나 구체적인 언급은 없었다.
Yu(2015)31의 연구의 補陽還五湯은 黃芪 20 g, 紅花, 桂枝 각 12 g, 桃仁, 當歸, 赤芍藥, 枳殼 각 10 g, 川芎, 地龍 각 6 g으로 구성되었다.
Liu(2014)28의 연구의 桃紅四物湯은 桃仁 15 g, 紅花, 柴胡, 川芎, 當歸, 白芍藥 각 12 g, 香附子, 熟地黃 각 9 g, 甘草 6 g으로 구성되었다.
Tang(2013)26의 연구의 息風止痛湯은 白芍藥 30-45 g, 炙甘草, 地龍, 當歸 각 10-15 g, 全蝎, 紅花 각 3-6 g, 蜈蚣 1-2마리, 蟬蛻 6-12 g, 白蒺藜, 葛根 각 15~30 g, 釣鉤藤 20-30 g, 生地黃 10-20 g, 桃仁 5-10 g으로 구성되었으며, 氣陽虛에는 人蔘, 五味子 각 10 g, 麥門冬 15 g을, 血瘀에는 川芎 15 g과 丹蔘 20 g을, 痰濁에는 瓜蔞殼 20 g과 薤白 15 g을, 열이 있는 경우에는 黃芩과 赤芍藥 각 15 g을 추가하여 사용하였다.
Fan(2012)22의 연구에서 益心湯은 黃芪 40 g, 五味子 15 g, 人蔘, 麥門冬, 丹蔘, 赤芍藥, 紅花, 川芎, 桃仁, 遠志, 菖蒲, 酸棗仁, 柏子仁 각 12 g, 甘草 6 g으로 구성되었다.
Zhou(2009)17의 연구에서 三七益心湯은 太子參, 龍骨 각 15 g, 玄胡索 12 g, 丹蔘, 川芎, 菖蒲, 遠志, 麥門冬 각 10 g, 桂枝, 五味子, 炙甘草 각 9 g에 參三七 분말을 4.5 g 음용하도록 하였다. 그리고 증상에 따라 舌紅少苔에는 麥門冬과 五味子를, 失眠心悸에는 酸棗仁을, 胸悶憋氣에는 瓜蔞와 薤白을, 그리고 乏力에는 黃芪를 추가하여 처방하였다.
Peng(2009)18의 연구에서 柴胡疎肝散은 當歸, 丹蔘 각 15 g, 枳實 12 g, 白芍藥, 柴胡, 鬱金, 香附子, 法半夏, 炙甘草 각 10 g, 全蝎 6 g을 사용하였다.
기타 탕약을 사용한 연구는 3편으로 모두 구체적인 구성과 용량을 언급하였다. Zhu(2013)25의 연구에서 탕약은 丹蔘 12 g, 茯苓 18 g, 甘草 6 g, 大棗 7枚, 當歸 15 g, 白芍藥 12 g, 麥門冬12 g, 桂枝 8 g, 元胡 10 g, 川芎 10 g, 五味子 10 g, 煅龍骨 15 g으로 구성되었으며, 乏力에는 黃芪와 人蔘을, 不眠에는 酸棗仁, 遠志, 合歡花를, 胸悶氣短이 있는 경우에는 瓜蔞, 薤白을 추가하고, 心氣虛한 경우에는 麥門冬과 五味子를 늘려 처방하였다. Lin(2011)20의 연구에서 탕약은 細辛 3 g, 桂枝 10 g, 水蛭 1 g, 當歸 15 g, 白芍藥 15 g, 炙甘草 5 g, 大棗 10 g으로 구성되었다. Sye(2005)16의 연구에서 탕약은 仙茅 10 g, 淫羊藿 20 g, 制附片 5-30 g, 桂枝 10 g, 人蔘 10 g, 黃芪 20 g, 白芍藥 20 g, 桑寄生 15 g으로 구성되었으며, 痰結이 있는 경우 陳皮와 薤白을 10 g씩, 水飮內停한 경우 茯苓 20 g과 葶藶子 10 g을, 瘀血이 뚜렷한 경우 赤芍藥과 紅花를 10 g씩, 陰寒盛하고 胸痛徹背한 경우 檀香과 鹿茸을 3 g씩 추가하여 사용하였다.
치료기간은 2주 미만인 연구가 2편14,23, 2주 이상 4주 미만인 연구가 6편13,18,21,33,34,39, 4주 이상 8주 미만인 연구가 14편16,17,22,24-26,29-32,37,38,40,41, 8주 이상인 논문이 3편19,27,39이었다. 이 외에 4편15,20,28,35의 연구에서는 치료기간을 언급하지 않았다.

5) 평가 지표(Table 2)

(1) 임상 유효율(CER)
본 연구에 포함된 연구 29건 중 3편의 연구27,34,37를 제외한 26편의 연구에서 모두 평가 지표로 CER을 평가하였다. 모두 협심증의 증상 호전 정도를 바탕으로 유효율을 평가하였으며, 구체적인 기준으로는 임상 증상 또는 흉통의 호전도, 심전도 검사 결과, 발작 횟수 및 니페디핀 소비량에 따라 평가하였다. 증상을 기준으로는 증상 소실 시 㫫效, 개선 시 有效, 변화 없을 경우 無效로 평가하였다. 심전도를 기준으로는 심전도가 정상화되면 㫫效, ST 분절 상승이 회복되면 有效, 변화 없을 경우 無效로 간주하였으며, ST 분절 상승 회복은 0.05-0.15 mV 이하로 확인하였다. 발작 시간이나 횟수를 기준으로는 80% 이상 감소 시 㫫效, 50-80% 감소 시 有效, 그 외는 無效로 보았다. 또한, 니페디핀이나 니트로글리세린 투여량이 80% 이상 감소한 경우 㫫效, 50-80% 감소한 경우 有效, 그 외는 無效로 평가하였다. 20편의 연구에서는 치료효과를 㫫效, 有效, 無效로 구분하였고, 총유효율은 㫫效와 有效의 합으로 산정하였다. Yu(2015)31의 연구에서는 치료효과를 治愈, 㫫效, 無效로 구분하였고, 총유효율은 治愈와 㫫效의 합으로 산정하였다. Fan(2012)22의 연구에서는 치료효과를 㫫效, 有效, 無效 외에도 협심증 증상이 심해진 경우를 加重으로 구분하였고, 총유효율은 㫫效와 有效의 합으로 산정하였다. Lu(2002)14의 연구에서는 치료효과를 有效와 無效의 2단계로 구분하였다. Xu(2023)40, Gao(2011)19, Peng(2021)38의 연구에서는 㫫效, 有效, 無效 외에도 치료 후 증상이 치료 전보다 악화한 경우를 加重으로 따로 구분하였으나 加重에 해당하는 환자는 없었다. CER을 제시한 26편의 연구에서 모두 대조군보다 치료군의 유효율이 더 높았다.
(2) 심전도 유효율(ECG ER)
9편의 연구16,22,24,26,30,33,38,41에서 ECG ER을 평가지표로 사용하였다. 비정상적인 심전도가 정상으로 변했는지 혹은 ST 분절이나 T파의 변형이 줄었는지를 판단하여 ECG ER을 계산하였으며 유효율은 㫫效, 有效에 대한 비율을 나타낸 지표이다. 7편의 연구16,22,24,26,30,33,37에서는 치료효과를 㫫效, 有效, 無效로 구분하였고, 총유효율은 㫫效와 有效의 합으로 산정하였다. Li(2023)41의 연구에서는 치료효과를 㫫效, 有效, 無效 외에도 ECG가 악화된 경우를 加重으로 구분하였고, 총 유효율은 㫫效와 有效의 합으로 산정하였다. Peng(2021)38의 연구에서는 㫫效, 有效, 無效 외에도 치료 후 심전도가 치료 전보다 악화한 경우를 加重으로 따로 구분하였으나 加重에 해당하는 환자는 없었다. ECG ER을 제시한 9편의 논문에서 모두 대조군보다 치료군의 유효율이 더 높았다.
(3) 협심증 발작 횟수
8편의 연구에서 협심증 발작의 발생 횟수를 측정하여 비교하였다. 7편의 연구16,17,22,27,28,34,39에서는 1주에 협심증 발작이 일어나는 횟수를 측정하였으며, 1편의 연구41에서는 1일에 협심증 발작이 일어나는 횟수를 측정하였다.
(4) 협심증 발작 지속시간
7편의 연구16,17,27,28,34,39,41에서 협심증 발작의 지속시간을 측정하여 비교하였다. Zhou(2009)17의 연구에서는 흉통 소실시간을 협심증 발작 지속시간으로 간주하였다. 5편의 연구16,17,34,39,41에서는 협심증 1회 발작이 지속되는 시간을 분으로 측정하였고, 2편의 연구27,28에서는 1주에 일어나는 모든 협심증 발작 지속시간을 측정하였다.

6) 이상 반응(Table 2)

선정된 29편의 연구 중 9편의 연구16,18,22,25,29,32,38,40,41에서 이상반응을 관찰하였으며 그 중 Peng(2021)38의 연구와 Peng(2009)18의 연구에서는 이상반응이 발생하지 않았다.
Xu(2023)40의 연구에서는 대조군 환자 중 두통 1건, 오심 2건이 있었으며, 치료군 환자 중 두통 2건, 오심 1건, 口渴 2건이 발생하였다.
Li(2023)41의 연구에서는 대조군 환자 중 부종 3건, 두통 4건, 오심 3건, 현훈 5건이 있었으며, 관찰군 환자 중 부종 2건, 두통 1건, 오심 1건, 현훈 2건이 발생하여 대조군과 치료군의 이상반응 발생률 차이는 통계적으로 유의하였다(P<0.05).
Liu(2015)32의 연구에서는 복통, 腹悶, 오심, 현훈, 간 및 신장 기능 이상의 이상반응이 보고되었고, 대조군에서는 8건, 치료군에서는 2건이 발생하여 그 차이는 통계적으로 유의하였다(P<0.05).
Qu(2014)29의 연구에서는 대조군 환자 중 오심과 구토 3건, 치료군에서는 오심 3건, 작열감과 泛酸 1건이 발생하였다.
Zhu(2013)25의 연구에서는 대조군 환자 중 3명에서 협심증이 재발하였고 1명은 두통과 설사 증상이 나타났으며, 치료군에서는 뚜렷한 이상반응이 발견되지 않아 그 차이는 통계적으로 유의하였다(P<0.05).
Fan(2012)22의 연구에서는 대조군 환자 중 6명, 치료군 환자 중 3명이 경미한 두통, 口乾, 面部潮紅 등의 이상반응을 언급하였다.
Sye(2005)16의 연구에서는 중재 약물에 의한 이상반응을 기재하였다. 대조군에서는 딜티아젬 복용으로 인한 부작용으로 오심구토 4건, 서맥 2건이 있었으며, 이소소르비드 이질산염(Isosorbide Dinitrate) 복용으로 인한 부작용으로 두통 4건, 기립성 저혈압 1건이 있었다. 치료군에서는 이소소르비드 이질산염(Isosorbide Dinitrate)로 인한 부작용으로 두통 1건이 있었다.

3. 자료 분석 및 합성 결과

1) 비뚤림 위험 평가(Fig. 2)

Fig. 2
Risk of bias graph and summary.
jikm-45-6-1071-g002.jpg
(1) 무작위 배정 순서 생성
선정된 29편의 연구 중 3편의 연구13,29,38에서는 입원 혹은 외래진료의 순서에 따라 환자들을 배정하였으며, 2편의 연구21,39에서는 치료방법에 따라 환자들을 배정하여 높은 비뚤림 위험으로 평가하였다. 나머지 24편의 연구에서는 컴퓨터 및 난수표를 이용하여 환자들을 무작위로 배정하였으므로 낮은 비뚤림 위험으로 평가하였다.
(2) 배정순서 은폐
무작위 배정 순서 생성 비뚤림에서 높은 비뚤림 위험으로 평가한 5편의 연구13,21,29,38,39는 배정순서가 은폐되지 않을 위험이 있다고 판단하여 높은 비뚤림 위험으로 평가하였으며, 나머지 24편의 연구는 배정순서 은폐에 대한 언급이 없어 불확실한 비뚤림 위험으로 평가하였다.
(3) 연구 참여자, 연구자에 대한 눈가림
Zhang(2012)24의 연구에서는 ‘맹검’의 방법을 사용했다고 언급하였으므로 낮은 비뚤림 위험으로 평가하였다. 나머지 28편의 연구에서는 연구 참여자나 연구자의 눈가림에 대한 언급이 없으므로 불확실한 비뚤림 위험으로 평가하였다.
(4) 결과평가에 대한 눈가림
선정된 29편의 연구에서 모두 결과평가에 대한 눈가림을 언급하지 않았으나 5편의 논문18,20,23,33,37은 평가지표의 눈가림이 결과평가에 영향을 미치지 않았을 것으로 판단하여 낮은 비뚤림 위험으로 평가하였다. 나머지 24편의 논문은 일부 평가지표가 객관적이지 않고 눈가림이 시행되었는지 알 수 없어 높은 비뚤림 위험으로 평가하였다.
(5) 불충분한 결과자료
Sye(2005)16의 연구에 참여한 치료군과 대조군의 환자 수는 각각 32명, 31이었는데 평가지표 중 협심증의 발작 횟수와 기간의 비교에서는 치료군 32명, 대조군 27명으로 결측치가 발생하였으며, 그에 대한 설명이 언급되지 않았으므로 높은 비뚤림 위험으로 평가하였다. 이 외 28편의 연구 모두 연구에 배정된 대조군과 치료군의 환자 수, 그리고 중재 결과 최종 통계에 포함된 환자의 수를 모두 기재하였으며, 이를 비교해 본 결과 결측치가 없다고 판단하여 모두 낮은 비뚤림 위험으로 평가하였다.
(6) 선택적 보고
Lu(2013)27의 연구에서 평가 지표로 이상반응에 대한 결과를 사전에 계획하였으나 그 결과가 보고되지 않았고, Lu(2002)14의 연구에는 평가지표에 대한 계획을 연구 방법에 기재하지 않아 판단을 위한 정보가 충분하지 않으므로 2편의 연구를 불확실한 비뚤림 위험으로 평가하였다.
Lin(2011)20의 연구에서 계획된 관찰 지표 중 심전도가 있었으나 관찰 결과가 보고되지 않았으며, Shi(2003)15의 연구에서 계획된 관찰 지표 중 협심증 발작 횟수가 결과에 보고되지 않았으므로 2편의 연구를 높은 비뚤림 위험으로 평가하였다.
위 4편의 연구를 제외한 나머지 25편의 연구에서는 평가지표와 관련하여 사전에 계획된 것을 포함하여 예상되는 모든 결과를 보고하고 있으므로 낮은 비뚤림 위험으로 평가하였다.
(7) 그 외 비뚤림
29편의 연구 모두 그 외의 추가적인 비뚤림의 가능성은 없다고 판단하여 낮은 비뚤림 위험으로 평가하였다.

2) 출판비뚤림(Fig. 3)

논문의 개수가 10개 이상인 지표에서 출판비뚤림 평가를 시행하였다. 병용치료군과 대조군의 CER을 비교한 연구에서는 전반적인 대칭성을 보이며 Funnel plot에서 중대한 출판비뚤림은 나타나지 않았다.
Fig. 3
Funnel plot for CER (herbal vs Western).
jikm-45-6-1071-g003.jpg

3) 메타분석

(1) CER(Fig. 4)
Fig. 4
Forest plot : comparison of the effective rate.
jikm-45-6-1071-g004.jpg
CER은 29편의 연구 중 Chen(2019)37, Tan(2017)34, Lu(2013)27을 제외한 26편의 연구에서 모두 평가하였다. 대부분의 연구에서 CER을 측정하기 위해 환자들은 ‘㫫效’, ‘有效’, ‘無效’ 3단계로 나뉘었으며, 일부 연구에서는 ’治愈’와 ’加重’도 존재하였다. 유효율은 유효 이상의 항목에 대한 비율을 나타낸 지표이다.
CER을 평가한 26편의 연구 모두 양약 단독 중재군에 비하여 양약과 한약 병용 중재군의 유효율이 더 높게 나타났으며 Zhou(2009)17의 연구를 제외한 25편의 연구에서 그 차이는 통계적으로 유의하였다. 26편의 논문을 합성하여 메타분석한 결과 한약과 양약 병용 중재군에서 양약 단독 중재군에 비하여 유효율이 높게 나타났으며 통계적으로 유의하였다. 문헌 간의 이질성은 I2=0%로 낮았다 (OR 4.56 95% CI 3.43 to 6.07, P<0.00001, I2=0%). 한약 중재가 같은 경우 하위그룹 분석을 시행하였다. 사역탕을 사용한 연구는 2편으로, 사역탕 병용치료군은 양약 단독 대조군에 비해 CER이 통계적으로 유의미하게 높은 결과를 보였고 문헌 간의 이질성은 I2=0%로 낮았다(OR 4.99 95% CI 1.31 to 19.03, P=0.02, I2=0%). 혈부축어탕을 사용한 연구는 2편으로, 혈부축어탕 병용치료군은 양약 단독 대조군에 비해 CER이 높으나 통계적으로 유의성은 없는 것으로 나타났다(OR 3.92 95% CI 0.98 to 15.71, P=0.05, I2=0%). 복방단삼적환을 사용한 연구는 3편으로, 복방단삼적환 병용치료군은 양약 단독 대조군에 비해 CER이 통계적으로 유의미하게 높은 결과를 보였고, 문헌 간의 이질성은 I2=0%로 낮았다(OR 3.40 95% CI 1.53 to 7.57, P=0.003, I2=0%). 삼칠통락탕을 사용한 연구는 2편으로, 삼칠통락탕 병용치료군은 양약 단독 대조군에 비해 CER이 통계적으로 유의미하게 높은 결과를 보였고, 문헌 간의 이질성은 I2=0%로 낮았다(OR 5.21 95% CI 1.98 to 13.70, P=0.0008, I2=0%). 통심락교낭을 사용한 연구는 2편으로, 통심락교낭 병용치료군은 양약 단독 대조군에 비해 CER이 통계적으로 유의미하게 높은 결과를 보였고, 문헌 간의 이질성은 I2=0%로 낮았다(OR 3.47 95% CI 1.54 to 7.82, P=0.003, I2=0%).
(2) ECG ER(Fig. 5)
Fig. 5
Forest plot : comparison of the electrocardiogram effective rate.
jikm-45-6-1071-g005.jpg
ECG ER을 평가한 9편의 연구를 메타분석하였다. 9편의 연구 모두 각각의 ECG ER은 양약 단독 중재군에 비하여 양약과 한약 병용 중재군의 유효율이 더 높게 나타났고, Sye(2005)16의 연구를 제외한 8편의 연구에서 그 차이가 통계적으로 유의하였다. ECG ER을 평가한 9편의 연구 측정값을 합성한 결과, 양약 단독 대조군에 비하여 한약 병용 중재군의 유효율이 통계적으로 유의하게 높았다 (OR 3.20 95% CI 2.07 to 4.93, P<0.00001, I2=0%). 이 중 삼칠통락탕을 사용한 3편의 연구를 소그룹 분석하였다. 삼칠통락탕 병용치료군은 양약 단독 대조군에 비해 ECG ER이 통계적으로 유의미하게 높은 결과를 보였고, 문헌 간의 이질성은 I2=0%로 낮았다(OR 4.22 95% CI 1.73 to 10.27, P=0.002, I2=0%).
(3) 협심증 발작 횟수(Fig. 6)
Fig. 6
Forest plot : comparison of the frequency of angina pectoris.
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협심증 발작 횟수와 관련하여 8편의 연구 중 1일 발작 횟수를 측정한 논문 1편41을 제외한 나머지 1주 발작 횟수를 측정한 논문 7편을 선정하여 메타분석을 시행하였다. 1주당 발작하는 횟수는 병용군이 대조군에 비해 1.77번 적었으며 그 차이는 통계적으로 유의하였다(MD -1.77 95% CI -2.08 to -1.46, P=0.006, I2=50%). 한약 중재에 따라 하위그룹 분석을 시행한 결과, 사역탕을 사용한 2편의 연구에서 병용군이 대조군에 비해 발작 횟수가 1.89번 적었으며 그 차이는 통계적으로 유의하였다(MD -1.89 95% CI -2.13 to -1.64, P<0.00001, I2=0%). 복방단삼적환을 사용한 2편의 연구에서는 병용군이 대조군에 비해 발작 횟수가 2.55번 적었으며 그 차이는 통계적으로 유의하였다(MD -2.55 95% CI -3.26 to -1.83, P<0.00001, I2=0%).
(4) 협심증 발작 지속시간(Fig. 7)
Fig. 7
Forest plot : comparison of the duration of angina pectoris.
jikm-45-6-1071-g006.jpg
협심증 발작 지속시간과 관련하여 7편의 연구 중 1주간 협심증 발작 지속시간을 측정한 논문 2편27,28을 제외한 나머지 1회 발작 지속시간을 측정한 논문 5편을 선정하여 메타분석을 시행하였다. 1회 평균 발작 지속시간은 병용군이 대조군에 비해 1.51분 적었으며 그 차이는 통계적으로 유의하였다(MD -1.51 95% CI -2.24 to -0.78, P<0.00001, I2=0%). 한약 중재에 따라 하위그룹 분석을 시행한 결과, 사역탕을 사용한 2편의 연구에서 발작 지속시간이 유의하게 감소하였다(MD -1.22 95% CI -1.95 to -0.50, P<0.00001, I2=95%).

IV. 고찰 및 결론

한의학에서 협심증은 九種心痛, 胸痺, 胸痛, 厥心痛 등의 범주에 포함되며42 내경 이후 여러 醫家들의 학설에서는 胸痛이 七情傷, 飮食傷, 寒熱의 급격한 변화로 인한 痰飮, 氣滯, 血瘀, 寒凝, 熱結, 氣虛, 陰陽虛 등으로 인해 발생한다고 본다43. 한 연구에서 협심증 치료에 사용되는 처방을 선정하여 분석한 결과 협심증의 주요 유형에는 氣滯血瘀證, 氣虛血瘀證, 氣陽兩虛兼血瘀證 등이 있으며 이에 따라 일반적으로 活血하고 정체를 해소하여 氣가 잘 통할 수 있도록 처방한다고 보고하였다44. 변이형 협심증에 대한 연구는 안정형, 불안정형 협심증에 대한 연구보다 적으며 특히 한의학적 중재에 대한 국내 논문은 천식을 동반한 변이형 협심증 환자에게 天王補心丹 기반의 치료를 하여 흉통을 감소시킨 1례45 등 일부 증례연구만 보고되었다.
이에 따라 본 연구는 변이형 협심증 환자에서 한약이 병용된 치료의 효과를 알아보고 임상적 활용의 근거를 마련하고자 한의학 및 양의학 병용 치료를 시행한 무작위 대조군 임상 연구 29편을 선정하였다.
선정한 29편의 연구에서 연구 대상으로 포함된 변이형 협심증 환자들은 총 2362명으로 대부분 WHO에서 정의한 기준을 바탕으로 진단하였다. 양약으로는 칼슘채널차단제, 질산염제제, 아스피린, 베타차단제를 주로 투여하였다. 치료군은 複方丹參滴丸27-29,33, 三七通絡湯24,30,37, 四逆湯34,35,39, 血府逐瘀湯19,36, 通心絡膠囊13,21, 速效救心丸40, 芪參益氣滴丸41, 脈絡通顆粒38, 補陽還五湯31, 桃紅四物湯32, 息風止痛湯26, 益心湯22, 麝香保心丸23, 三七益心湯17, 柴胡疎肝散16, 舒心益脈膠囊15, 平心痛 경구액14, 외에 처방명 없이 약재 구성만 제시한 탕약16,20,25을 한약으로 복용하였다. 29편 중 6편의 연구16,19,24,32,37,40에서는 중의변증유형에 따라 처방을 선택하였고, 5편의 연구16,17,25,27,36에서는 증상에 따라 약재의 가감을 언급하였다.
본 연구에서는 치료 효과를 확인하기 위한 지표로 CER과 ECG ER, 협심증 발작 횟수와 지속시간을 선정하여 동일한 단위로 측정된 결괏값을 메타분석하였다. CER을 평가한 연구 26편을 메타분석한 결과 병용 치료군이 대조군에 비해 협심증 증상의 호전도가 통계적으로 현저하게 높았다. ECG ER에 관한 9편의 연구에서도 메타분석을 시행하여 병용 치료군이 대조군에 비해 심전도가 통계적으로 유의하게 정상화되는 효과를 관찰할 수 있었다. 협심증 발작 양상을 평가하는 지표로는 발작 횟수와 지속 시간이 있었으며, 발작 횟수를 평가한 7편 및 발작 지속시간을 평가한 5편의 연구를 메타분석한 결과 모두 병용군에서 대조군에 비해 통계적으로 유의하게 감소하였다.
한편, 논문마다 사용한 처방이 달라 동일한 처방이 사용된 논문끼리 그룹으로 나누어 하위그룹 분석을 시행하였다. CER에서 통심락교낭, 복방단삼적환, 혈부축어탕, 삼칠통락탕, 사역탕을 각각 하위그룹으로 나누어 비교분석한 결과, 혈부축어탕을 제외하고 나머지 처방에 대해서는 치료군의 유효율이 대조군보다 유의하게 높았다. 혈부축어탕은 치료군의 유효율이 대조군보다 높았지만 유의하지 않았다. ECG ER에서 삼칠통락탕에 대해 하위분석한 결과, 치료군의 유효율이 대조군보다 유의하게 높았다. 협심증 발작 횟수에서 사역탕, 복방단삼적환에 대해 하위분석한 결과, 각각 치료군이 대조군에 비해 횟수가 유의하게 감소하였다. 협심증 발작 지속시간에서 사역탕에 대해 하위분석한 결과, 치료군이 대조군에 비해 지속시간이 유의하게 감소하였다.
複方丹參滴丸은 丹蔘, 三七, 그리고 冰片으로 구성되어 있으며, 丹蔘은 活血化瘀, 三七은 止血止痛 및 活血化瘀, 그리고 氷片은 開竅醒神 및 止痛淸熱하는 효과가 있다29. 한 메타분석 연구에서는 양약 단독 사용보다 복방단삼적환을 병용하는 경우 안정형 및 불안정형 협심증의 증상과 발작 빈도 및 지속시간, 심전도, 혈중 지질 농도가 개선되었음을 밝혔다46. 본 연구에서는 변이형 협심증 환자에게 복방단삼적환을 병용하였을 때, 임상 및 심전도 유효율, 협심증 발작 횟수에서 유의한 결과를 얻었다.
桃紅四物湯은 養血, 調血 작용이 있는 四物湯에서 白芍藥을 赤芍藥으로, 熟地黃을 生地黃으로 바꾸어 化瘀, 活血, 凉血 작용을 높이고, 活血祛瘀하는 桃仁, 紅花를 추가한 처방으로47 活血祛瘀, 溫經止痛하는 효능을 가진다48. Liu(2015)에서는 기존의 도홍사물탕에 疏肝行氣止痛하는 柴胡와 香附子를 가하여 理氣疎肝, 止痛, 活血祛瘀하는 효과를 얻고자 하였다32.
補陽還五湯은 도홍사물탕 가감방에 補氣하는 黃芪를 추가한 처방이며, 血府逐瘀湯은 도홍사물탕에 行氣止痛, 疏肝理氣하는 사역산을 합방하고 인경약인 牛膝과 桔梗을 추가, 熟地黃을 生地黃으로 대체한 처방이다9,49. 보양환오탕은 補氣하는 黃芪를 君약으로 하고, 活血祛瘀하는 當歸, 赤芍藥, 蚯蚓, 川芎, 桃仁, 紅花가 더해진 처방으로 氣虛血瘀에 補氣, 活血祛瘀, 通絡하는 효능이 있으며50, Yu(2015)31에서는 枳殼과 桂枝가 추가된 加味補陽還五湯을 사용하였다. 혈부축어탕은 當歸, 生地黃, 川芎, 桃仁, 紅花, 赤芍藥, 牛膝, 桔梗, 柴胡, 枳殼, 甘草로 구성되어51 活血祛瘀, 行氣止痛의 효능이 있다52. 瘀滯 또는 虛滯로 인한 변이형 협심증을 血과 氣를 통하게 하여 虛血과 胸痛의 증상을 개선하고자 하였으며 CER에서 유의한 결과를 얻었다19,36.
이와 유사하게 三七通絡湯은 桃紅四物湯에 活血祛瘀하는 玄胡索과 鬱金, 化瘀止血하는 三七, 益氣養陰, 行氣活血하는 太子參을 加減한 구성이다. 理氣活血하고 通絡止痛하는 작용으로 심장으로의 혈액순환을 증진하고 심근 허혈을 완화하여 변이형 협심증의 치료 효과를 얻고자 하였으며 임상24,30 및 심전도24,30,37 유효율에서 유의한 결과를 얻었다.
四逆湯은 附子, 乾薑, 甘草로 구성된 처방으로, 허혈에 의한 염증반응을 억제하고, 심장 기능을 개선하여53,54 심근경색, 심부전, 허혈성 심질환 등에 효과적임이 보고되었다55. 한 논문에서는 안정형 및 불안정형 협심증 환자에서 사역탕을 병용할 경우 니트로글리세린(nitroglycerin)의 용량을 줄일 수 있음을 밝혔다56. 본 연구에서는 化痰活血하며 回陽救逆하는 사역탕의 작용으로 변이형 협심증을 치료하고자 하였으며34,35,39, CER, 협심증 발작 횟수 및 지속시간에서 유의한 결과가 있었다.
通心絡膠囊은 중국에서 개발된 혈액 순환 개선제로57 관상동맥 혈액 공급을 개선하고, 혈관 경련을 감소시켜 협심증 발작을 효과적으로 완화시킨다21. 5가지 동물성 약재인 水蛭, 全蝎, 蜈蚣, 蟬蛻, 蟅蟲에 人蔘, 赤芍藥, 白檀香, 降眞香, 乳香, 酸棗仁, 龍腦가 더해진 구성으로 補氣溫陽, 活血祛瘀, 通絡止痛의 효과를 가져58 임상에서는 협심증에 의한 흉통 완화 목적으로 사용되고 있으며57, 본 연구에서도 통심락 캡슐과 서양의학 치료를 병용하였을 때 CER에서 유의하게 효과적인 것으로 나타났다.
그밖에 사용된 처방으로는 속효구심환, 기삼익기적환, 맥락통과립, 식풍지통탕, 익심탕, 사향보심환, 삼칠익심탕, 시호소간산, 서심익맥교낭, 평심통 경구액, 그리고 기타 탕약 3개가 있다. 이중 식풍지통탕과 사향보심환, Sye(2005)16의 연구에서 처방한 탕약을 제외한 나머지 처방에서는 모두 氣滯血瘀의 관점에서 胸痺가 발생한다는 관점에서 주로 活血祛瘀, 理氣하는 약재를 사용하였다.
Tang(2013)의 연구에서는 전형적인 협심증과 달리 관상동맥 연축으로 인한 변이형 협심증의 갑작스러운 발병은 ‘善行而數變’하는 ‘風’과 그 특성이 일치한다고 보아 ‘內風’을 치료하는 息風止痛湯을 창방하여 사용하였다. 白芍藥, 當歸, 生地黃으로 養血柔肝하고, 全蠍, 蜈蚣, 蟬蛻, 地龍으로 息風止痙하며, 白蒺藜, 釣鉤藤으로 平肝하며, 桃仁과 紅花로 活血, 葛根으로 升散靈動한다. 혈액순환을 활성화하고 어혈을 제거하여 풍을 없애고 통증을 멎게하는 효과를 얻고자 했으며 임상 및 심전도 유효율에서 유의한 결과를 얻었다26.
麝香補心丸은 호흡곤란을 동반한 흉통에 사용되는 소합향원에서 유래한 처방으로, 麝香, 人蔘, 桂皮, 蟾酥, 蘇合香, 牛黃, 氷片으로 구성되며 중국에서 불안정 협심증, 심근경색, 심부전 등 심혈관 질환에 광범위하게 사용되고 있다59. 특히 불안정 협심증에 대한 연구들에서 사향보심환이 협심증 발작 빈도, 심전도, 혈전 생성 등에 효과적임을 보고한 바 있다59,60. 본 연구에 포함된 다른 논문들에서는 대부분 活血祛瘀하는 약재를 위주로 사용한 반면, Gu(2012)의 연구에서는 開竅하는 효능의 약재들을 위주로 하는 사향보심환을 사용하여 CER에서 유의한 효과가 있었다23.
다른 대부분의 연구에서 변이형 협심증의 원인을 氣滯血瘀로 본 것에 비해, Sye(2005)16와 Lin(2011)20의 연구는 공통으로 원인을 陽微陰弦으로 보았다. 그중 Sye(2005)의 연구는 心腎陰虛, 寒凝心脈 유형의 환자로 연구 대상을 제한하고 人蔘, 黃芪 등 心陽을 溫補하는 약을 위주로 사용하였다. Lin(2011)은 細辛, 桂枝, 水蛭, 當歸 등으로 溫經散寒하여 止痛하고 養血通脈하는 한약을 사용하였다.
치료군에서 사용된 한약은 다양하였는데, 한약을 주요 효능에 따라 분류하였을 때 活血祛瘀藥, 補益藥, 理氣藥이 주로 사용되었다. 활혈거어약에서는 단삼, 천궁, 홍화, 도인이 많이 사용되었고, 보익약 중 보기약에서는 황기와 인삼이, 보혈약에서는 당귀와 작약이 주로 사용되었으며, 이기약에서는 지각이 주로 사용되었다. 이를 통해 일반적으로 변이형 협심증을 氣滯血瘀에 의한 것으로 보고 活血祛瘀하고 理氣止痛하는 약을 사용하여 관상동맥의 혈류를 정상화하고 흉통을 완화하고자 하였음을 알 수 있다.
본 연구에서는 체계적 문헌고찰과 메타분석을 통하여 변이형 협심증 환자들에게 한약을 병용하는 치료가 양약 단독 치료에 비하여 임상적 증상을 완화하고 심장 기능을 회복시키는 데 효과적임을 알 수 있다. 메타분석한 모든 지표에서 현저하게 좋은 효과가 나타났는데(P<0.00001), 이를 통해 한양방 병용 치료를 이용한다면 변이형 협심증 환자의 실제적인 불편을 제거하여 일상생활을 하는 데 도움을 줄 수 있을 것으로 기대된다.
그러나 본 연구는 선정된 29편의 연구가 모두 중국에서 중국어로 출판되었다는 점에서 지역 및 언어 비뚤림을 배제할 수 없다. 또한 연구 대상자는 2362명으로 적지 않으나 다양한 처방이 사용되었고 각 개별 처방에 대한 대상자수는 적었다. 그리고 심전도 호전도나 발작 횟수 등의 객관적인 지표로서 치료효과를 평가한 점은 의미가 있으나 대부분의 연구들에서 임상 증상의 호전도로서 그 효과를 평가하여 결과 평가에 대한 비뚤림이 존재한다고 볼 수 있다.
이러한 한계점에도 불구하고 본 연구는 변이형 협심증에서 한약을 병용한 치료에 대한 체계적인 연구와 메타분석을 처음으로 제시한 논문으로서 실제 임상에서 변이형 협심증의 한의학적 치료가 이루어질 수 있는 근거를 마련했다는 점에서 의의가 있다. 향후 한계점을 보완하고 보다 체계적인 추가연구를 통해 활용 가치가 높아지기를 기대한다.

감사의 글

본 연구는 부산대학교 기본연구지원사업(2년)에 의하여 연구되었음.

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Appendices

【Supplementary 1】
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KISS (‘korean medicine’ OR ‘chinese medicine’ OR ‘kampo’ OR ‘oriental medicine’ OR ‘decoction’ OR ‘한의학’ OR 한약’ OR ‘생약’) AND (‘variant angina’ OR ‘variant angina pectoris’ OR ‘변이형 협심증’) 19

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RISS (‘korean medicine’ | ‘chinese medicine’ | ‘kampo’ | ‘oriental medicine’ | ‘decoction’ | ‘한의학’ | 한약’ | ‘생약’) AND (‘variant angina’ | ‘variant angina pectoris’ | ‘변이형 협심증’) 2

Pubmed #1 “Angina pectoris, variant"[Mesh] OR “variant angina*"[Text Word] OR “Prinzmetal’s Angina*"[Text Word] OR “Prinzmetal Angina*"[Text Word] OR “Prinzmetals Angina*"[Text Word] OR “Angina, Prinzmetal’s*"[Text Word] OR “Angina, Prinzmetal*"[Text Word] #2 “Drugs, Chinese Herbal"[Mesh] OR (Chin*[Text Word] AND (Herb*[Text Word] OR Drug*[Text Word] OR plant*[Text Word])) OR Decoction*[Text Word] #3 “Medicine, Chinese Traditional"[Mesh] OR “Medicine, Korean Traditional"[MeSH] OR “Medicine, Kampo"[MeSH] OR ((Chin*[Text Word] OR Korea*[Text Word]) AND tradition*[Text Word] AND medic*[Text Word]) OR ((Kampo[Text Word] OR Kanpo[Text Word]) AND medic*[Text Word]) OR (TCM[Text Word] OR TCHM[Text Word] OR TKM[Text Word] OR Kampo[Text Word]) #4 “Herbal Medicine"[Mesh] OR “Plants, Medicinal"[MeSH] OR “Phytotherapy"[MeSH] OR ((medic*[Text Word] OR pharmaceutic*[Text Word] OR therap*[Text Word]) AND (herb*[Text Word] OR plant*[Text Word])) OR Phytotherap*[Text Word] #5 “Complementary Therapies"[MeSH] OR ((Complementary[Text Word] OR alternative[Text Word]) AND (therap*[Text Word] OR medic*[Text Word])) #6 #2 OR #3 OR #4 OR #5 #7 #1 AND #6 31

Embase #1 ‘angina inversa’ OR ‘angina pectoris variant’ OR ‘angina pectoris, variant’ OR ‘coronary artery spasm angina’ OR ‘coronary artery spastic angina’ OR ‘coronary spastic angina’ OR ‘coronary vasospastic angina’ OR ‘princemetal angina’ OR ‘prinzmetal angina’ OR ‘prinzmetal angina pectoris’ OR ‘variant angina’ OR ‘vaso-spastic angina’ OR ‘vasospastic angina’ OR ‘vasospastic angina pectoris’ OR ‘variant angina pectoris’ #2 ‘chinese drug’/exp OR (chin*:ti,ab,kw AND (drug*:ti,ab,kw OR herb*:ti,ab,kw OR plant*:ti,ab,kw)) OR decoction*:ti,ab,kw #3 ‘chinese medicine’/exp OR ‘chinese medicine’ OR ‘korean medicine’/exp OR ‘korean medicine’ OR ‘kampo medicine’/exp OR ‘kampo medicine’ OR ((chin*:ti,ab,kw OR korea*:ti,ab,kw) AND (tradition*:ti,ab,kw OR medic*:ti,ab,kw)) OR ((kampo:ti,ab,kw OR kanpo:ti,ab,kw OR japanese:ti,ab,kw) AND (tradition*:ti,ab,kw OR medic*:ti,ab,kw OR agent*:ti,ab,kw OR drug*:ti,ab,kw OR formula*:ti,ab,kw OR preparation*:ti,ab,kw OR product*:ti,ab,kw OR remed*:ti,ab,kw)) OR tcm:ti,ab,kw OR tchm:ti,ab,kw OR tkm:ti,ab,kw OR kampo:ti,ab,kw #4 ‘herbal medicine’/exp OR ‘medicinal plant’/exp OR ‘phytotherapy’/exp OR ((herb*:ti,ab,kw OR botanic*:ti,ab,kw OR ethnobotanic*:ti,ab,kw OR phyto*:ti,ab,kw OR plant*:ti,ab,kw) AND (medic*:ti,ab,kw OR remed*:ti,ab,kw OR pharmac*:ti,ab,kw OR therap*:ti,ab,kw OR ethnomed*:ti,ab,kw OR phyto*:ti,ab,kw)) #5 ‘alternative medicine’/exp OR ((alternative:ti,ab,kw OR complementary:ti,ab,kw) AND (therap*:ti,ab,kw OR medic*:ti,ab,kw)) #6 #2 OR #3 OR #4 OR #5 #7 #1 AND #6 164

Cochrane #1 (Angina pectoris, variant OR variant angina OR Prinzmetal’s Angina OR Prinzmetal Angina OR Prinzmetals Angina OR Angina, Prinzmetal’s OR Angina, Prinzmetal):ti,ab,kw #2 Chinese Drugs, Plant OR chinese Herbal Drugs OR Drugs, Chinese OR Plant Extracts, Chinese OR Chinese Plant Extracts OR Extracts, Chinese Plant #3 Medicine, Chinese Traditional OR Medicine, Korean Traditional OR Medicine, Kampo #4 Medicine, Herbal OR Medicinal Plant OR Plant, Medicinal OR Medicinal Plants OR Medicinal Herbs OR Herb, Medicinal OR Medicinal Herb OR Herbs, Medicinal OR Pharmaceutical Plants OR Pharmaceutical Plant OR Plant, Pharmaceutical OR Plants, Pharmaceutical OR Healing Plants OR Healing Plant OR Plant, Healing OR Plants, Healing #5 Therapies, Complementary OR Therapy, Complementary OR Complementary Medicine OR Medicine, Complementary OR Alternative Medicine OR Medicine, Alternative OR Alternative Therapies OR Therapies, Alternative OR Therapy, Alternative #6 #2 OR #3 OR #4 OR #5 #7 #1 AND #6 6

CNKI ((SU = ‘变异型心绞痛’ OR TKA = ‘变异型心绞痛’) OR (SU = ‘变异性心绞痛’ OR TKA = ‘变异性心绞痛’) OR (SU = ‘变异性心绞痛’ OR TKA = ‘变异性心绞痛’) OR (SU = ‘variant angina’ OR TKA = ‘variant angina’) OR (SU = ‘variant angina pectoris’ OR TKA = ‘variant angina pectoris’)) AND ((SU=‘中医药’ OR TKA = ‘中医药’) OR (SU=‘中医’ OR TKA = ‘中医’) OR (SU=‘中西医结合’ OR TKA = ‘中西医结合’) OR (SU=‘中药’ OR TKA = ‘中药’) OR (SU=‘汤’ OR TKA = ‘汤’) OR (SU=‘煎’ OR TKA = ‘煎’) OR (SU=‘饮’ OR TKA = ‘饮’)OR (SU=‘颗粒’ OR TKA = ‘颗粒’) OR (SU=‘丸’ OR TKA = ‘丸’) OR (SU=‘散’ OR TKA = ‘散’) OR (SU=’胶囊’ OR TKA=’胶囊’) OR (SU=‘korean medicine’ OR TKA=‘korean medicine’) OR (SU=‘chinese medicine’ OR TKA=‘chinese medicine’) OR (SU=‘traditional chinese medicine’ OR TKA=‘traditional chinese medicine’) OR (SU=‘kampo’ OR TKA=‘kampo’) OR (SU=‘oriental medicine’ OR TKA=‘oriental medicine’) OR (SU=‘intergrative medicine’ OR TKA=‘intergrative medicine’) OR (SU=‘decoction’ OR TKA=‘decoction’)) 155

J-STAGE #1 (title:variant angina OR title:異型狭心症 OR title:變異型心絞痛) OR (abstracttext:variant angina OR abstracttext:異型狭心症 OR abstracttext:變異型心絞痛) OR (keyword:variant angina OR keyword:異型狭心症 OR keyword:變異型心絞痛) #2 (title:漢方 OR title:漢薬 OR title:伝統医薬 OR title:中国医学 OR title:東洋医学) OR (abstracttext:漢方 OR abstracttext:漢薬 OR abstracttext:伝統医薬 OR abstracttext:中国医学 OR abstracttext:東洋医学) OR (keyword:漢方 OR keyword:漢薬 OR keyword:伝統医薬 OR keyword:中国医学 OR keyword:東洋医学) #3 #1 AND #2 #4 ((title:kampo OR title:chin*) OR (abstracttext:kampo OR abstracttext:chin*) OR (keyword:kampo OR keyword:chin*)) AND ((title:drug* OR title:medic* OR title:therap* OR title:treatment*) OR (abstracttext:drug* OR abstracttext:medic* OR abstracttext:therap* OR abstracttext:treatment*) OR (keyword:drug* OR keyword:medic*) OR keyword:therap* OR keyword:treatment*)) #5 #1 AND #4 #6 (title:煎薬 OR title:湯薬 OR title:湯液 OR title:湯剤 OR title:煎じ薬 OR title:煎じ方 OR title:decoction) OR (abstracttext:煎薬 OR abstracttext:湯薬 OR abstracttext:湯液 OR abstracttext:湯剤 OR abstracttext:煎じ薬 OR abstracttext:煎じ方 OR abstracttext:decoction) OR (keyword:煎薬 OR keyword:湯薬 OR keyword:湯液 OR keyword:湯剤 OR keyword:煎じ 薬 OR keyword:煎じ方 OR keyword:decoction) #7 #1 AND #6 #8 (title:薬草 OR title:ハーブ OR title:植物 OR title:生薬) OR (abstracttext:薬草 OR abstracttext:ハーブ OR abstracttext:植物 OR abstracttext:生薬) OR (keyword:薬草 OR keyword:ハーブ OR keyword:植物 OR keyword:生薬) #9 #1 AND #8 #10 ((title:medic* OR title:pharmaceutic* OR title:therap* OR title:drug*) OR (abstracttext:medic* OR abstracttext:pharmaceutic* OR abstracttext:drug*) OR (keyword:medic* OR keyword:pharmaceutic* OR keyword:therap*) OR keyword:durg*) AND ((title:herb* OR title:plant*) OR (abstracttext:herb* OR abstracttext:plant*) OR (keyword:herb* OR keyword:plant*)) OR (title:phytotherap* OR abstracttext:phytotherap* OR keyword:phytotherap*) #11 #1 AND #10 #12 (((title:代替 OR title:補完) OR (abstracttext:代替 OR abstracttext:補完) OR (keyword:代替 OR keyword:補完)) AND ((title:医療 OR title:療法) OR (abstracttext:医療 OR abstracttext:療法) OR (keyword:医療 OR keyword:療法))) OR(((title:complementary OR title:alternative) OR (abstracttext:complementary OR abstracttext:alternative) OR (keyword:complementary OR keyword:alternative)) AND ((title:medic* OR title:therap*) OR (abstracttext:medic* OR abstracttext:therap*) OR (keyword:medic* OR keyword:therap*))) #13 #1 AND #12 #14 #3 OR #5 OR #7 OR #9 OR #11 OR #13 71
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