A Review of Recent Chinese Clinical Studies on Traditional Herbal Medicine Treatments for Iron Deficiency Anemia

현정 박; 규현 박; 인 이

doi:10.22246/jikm.2024.45.6.1100

The Journal of Internal Korean Medicine > Volume 45(6); 2024 > Article

철결핍성 빈혈의 한약 치료에 대한 최근 중의 임상 연구 분석 : 체계적 문헌 고찰과 메타분석

Original Article

The Journal of Internal Korean Medicine 2024; 45(6): 1100-1116.

Published online: December 30, 2024

DOI: https://doi.org/10.22246/jikm.2024.45.6.1100

철결핍성 빈혈의 한약 치료에 대한 최근 중의 임상 연구 분석 : 체계적 문헌 고찰과 메타분석

박현정^1,^†, 박규현^1,^†, 이 인^2,³

¹ 부산대학교 한의학전문대학원 한의학과

² 부산대학교한방병원 한방내과

³ 부산대학교 한의학전문대학원 임상의학 1부

A Review of Recent Chinese Clinical Studies on Traditional Herbal Medicine Treatments for Iron Deficiency Anemia

Hyeon-jeong Park^1,^†, Gyu-hyun Park^1,^†, In Lee^2,³

¹ Dept. of Korean Medicine, Pusan National University of Korean Medicine

² Dept. of Korean Internal Medicine, Korean Medicine Hospital of Pusan National University

³ The First Division of Clinical Medicine, School of Korean Medicine, Pusan National University

·Corresponding author: In Lee Pusan National University of Korean Medicine, 49 Busandaehak-ro, Mulgeum-eup, Yangsan-si, Gyeongsangnam-do, Republic of Korea TEL: +82-055-360-5960 E-mail: leein21@pusan.ac.kr

·본 연구는 2024년도 부산대학교병원 임상연구비 지원으로 이 루어졌음(This work was supported by clinical research grant from Pusan National University Hospital 2024).

^†: These authors contributed equally to this work.

Received September 11, 2024 Revised January 3, 2025 Accepted January 3, 2025

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Objective:

This systematic review and meta-analysis were conducted to evaluate the effects of traditional herbal medicine in treating iron deficiency anemia in both adults and children.

Methods:

Randomized controlled clinical trials conducted between 2013 and 2022, which utilized traditional herbal medicine as an intervention, were included in this study. The China Academic Journal (CAJ) with the CDMD database was used as the primary search source. A meta-analysis was performed on the outcome measures, including hemoglobin levels, serum iron, serum ferritin, and the incidence of adverse effects.

Results:

In the meta-analysis of studies conducted on adults, the combination therapy group demonstrated a significantly higher hemoglobin (Hb) level compared to the control group, with a mean effect size of 0.71 g/dL (95% CI 0.61~0.81, p<0.00001). Similarly, in the meta-analysis of studies conducted on children, the combination therapy group showed a significantly higher hemoglobin level compared to the control group, with a mean effect size of 1.08 g/dL (95% CI 0.23~1.93, p=0.01). The relative risk (RR) for the incidence of adverse effects in both adults and children was 0.30 (95% CI 0.20~0.45, Z=5.85, p<0.00001), indicating a lower incidence of adverse effects in the combination therapy group.

Conclusion:

The meta-analyses demonstrated that combining traditional herbal medicine with oral iron supplementation can result in enhanced efficacy for the treatment of iron deficiency anemia. However, this study is limited by the risk of bias in the included studies, the heterogeneity among study populations, and in the herbal formulations across studies.

Keywords: iron deficiency anemia, traditional Chinese medicine, traditional herbal medicine, herb, systematic review

I. 서 론

철결핍성 빈혈은 월경 혹은 위장관 출혈로 인한 철 손실에 의해 주로 발생하며, 일시적으로 철 수요가 증가한 임산부, 아동에서 또한 호발한다¹. 체내 철 저장량이 신체의 철 대사 수요를 충족하지 못하는 상황을 철 결핍(iron deficiency)으로 정의하며, 지속적 철 결핍은 소적혈구빈혈(microcytic anemia)로 진행될 수 있다². 임산부, 성장기 아동 및 청소년, 간헐적 출혈을 경험하는 환자 등 대부분의 철 결핍 사례에서 경구 철 보충(oral iron supplementation)만으로도 충분한 치료 효과를 얻을 수 있다¹. 이처럼 경구 철 보충은 철결핍성 빈혈에 있어 치료 효과가 우수하나, 철분제를 복용한 환자 중 30~50%가 복통, 변비와 같은 위장관 증상을 호소한다². 환자의 치료 순응도를 감소시키는 철분제 부작용은 철결핍성 빈혈 치료에 있어 주요한 방해 요인이다¹^,2.

철결핍성 빈혈 환자의 경우 일반적으로 虛證의 범주에 속하며, 情志過極, 飮食不節, 勞倦過度, 久病 등으로 氣虛不攝하여 血溢脈外하기 때문에 제반 증상이 발현한다³^,4. 철결핍성 빈혈의 한약 치료로서 주로 補劑를 사용하며, 한약 복용을 통해 철분제 부작용 감소와 철 보충 효과 증진을 기대할 수 있다³. 한약 치료의 효과에도 불구하고, 철결핍성 빈혈에 대한 한의 임상 근거는 대부분 증례 보고⁵^,6^,7에 머물러 있다. 이에 본 연구는 China Academic Journal(CAJ) with CDMD에서 수집한 최근 10년의 철결핍성 빈혈에 대한 무작위대조시험 한약 치료 연구를 체계적 문헌 고찰 및 메타분석하여 한의 임상에 필요한 기초 자료 및 문헌 근거를 제공하고자 한다.

II. 연구 대상 및 방법

1. 문헌검색

중국 논문 데이터베이스인 CAJ with CDMD의 검색원에서 2023년 1월 1일 검색을 시행하였다. “缺鐵性貧血”, “中藥”, “中成藥”, “Chinese Medicine”, “Iron Deficiency Anemia” 등의 검색어를 조합하여 검색하였으며, 문헌의 언어에는 제한을 두지 않았다. 최근 10년간의 치료 동향을 살피기 위해 2013년 1월 이후 출판된 연구만을 대상으로 하였다.

2. 문헌 선정

1) 문헌 유형 : 본 연구는 무작위대조시험(randomized controlled trial)만을 대상으로 하였다. 무작위대조시험이 아닌 case series, case report, meta analysis 등은 제외했다.

2) 연구 대상 유형 : 철결핍성 빈혈을 앓고 있는 환자만을 대상으로 하였으며, 다른 질병과 함께 철결핍성 빈혈을 앓는 환자를 대상으로 한 연구는 제외하였다. 연구 참가자들의 나이, 성별, 인종, 국적 등에는 제한을 두지 않았다.

3) 중재 방법 : 치료군의 중재로써 한약을 채택한 연구만을 포함하였다. 문헌 내에서 처방의 구체적 구성 약재와 중량을 확인할 수 없는 연구와 탕제, 과립제 등 제형 간 효과 비교 연구는 제외하였다. 대조군의 중재 방법에는 제한을 두지 않았으며, 침 치료를 시행한 연구이더라도 한약 치료군과 경구 철 보충군(oral iron supplementation)의 효과를 비교할 수 있는 3-arm study는 포함하였다.

4) 평가지표 : 평가지표에는 제한을 두지 않았다.

상기 선정 기준을 바탕으로 제목과 초록을 확인한 1차 선별과 전체 원문을 확인한 2차 선별을 두 명의 연구자(PHJ, PGH)가 독립적으로 수행하였으며, 이견이 있는 경우 제삼자(LI)가 개입하여 다수결로 연구의 포함 여부를 판단하였다. 검색된 논문은 EndNote 20을 활용하여 관리하였다. EndNote 20의 기능을 이용하여 중복논문을 제거하였으며, 1차 선별 과정에서 한 번 더 중복 여부를 확인하였다.

3. 데이터 추출

최종 선정된 연구에서 저자, 출판연도, 연구설계, 연구대상자 특성, 치료 기간, 평가지표, 부작용, 처방의 구성 약재, 치료 결과 등에 대한 데이터를 추출하였다. 추출한 데이터는 Excel Office 365 프로그램(Microsoft)을 사용해 관리하였다.

4. 비뚤림 위험 평가

최종 선정된 연구는 revised Cochrane risk-of-bias tool for randomized trials(RoB 2)를 바탕으로 비뚤림 위험 평가를 시행하였다. ‘risk of bias arising from the randomization process, risk of bias due to deviations from the intended interventions, risk of bias due to missing outcome data, risk of bias in measurement of the outcome, risk of bias in selection of the reported result’의 5가지 영역(domain)에 대해 ‘낮은 비뚤림 위험(low risk of bias), 일부 우려(some concerns), 높은 비뚤림 위험(high risk of bias)’의 세 단계로 평가하였으며, 이를 바탕으로 overall risk of bias를 산출하였다.

5. 통계 분석

연구대상자의 연령 및 성별에 따라 철결핍성 빈혈의 병태생리학적 기전과 주요 혈액 검사 결과의 정상 범위가 상이하다는 점을 고려하여, 본 연구에서는 연구대상군을 성인, 소아, 임부 등으로 세분화하여 통계 분석을 수행하였다. 메타분석의 경우, 개별 연구에서 사용된 평가지표 중 사용 빈도가 높은 상위 5개 지표를 선별하여 실시하였다. 단, 중재 결과 평가자의 판단(judgement)을 요하는 항목이 포함된 평가지표는 메타분석에서 제외하였다.

선정된 연구의 각 평가지표에 대한 통계 분석은 Review Manager 5.4.1 및 R software(R-4.4.1 for Windows)을 사용하였다. 동일한 평가지표 내에서 치료군과 대조군 간 메타분석을 실시하였다. 연속형 데이터의 경우, 평균차이(mean difference)를 effect measure로써 사용하였고 95% 신뢰구간을 적용하였다. 이분형 데이터의 경우, 상대위험도(risk ratio)를 effect measure로써 사용하였고 95% 신뢰구간을 적용하였다. 연속형 데이터와 이분형 데이터 모두에서 연구의 통계적 이질성은 Higgins의 I² test를 이용하여 평가하였다. I² 값이 50% 이상일 경우 통계학적 이질성이 높다고 판단하여 analysis model로 random effects를 적용하였고, I² 값이 50% 이하일 경우 통계학적 이질성이 낮다고 판단하여 analysis model로 fixed effect를 적용하였다.

충분히 큰 수의 연구가 메타분석에 포함된 경우 출판 비뚤림 위험을 평가하였다. 깔때기 도표(funnel plot) 상 연구 분포의 좌우 대칭(symmetry)을 시각적으로 확인하고, Egger’s 선형 회귀 분석(Egger’s linear regression method test) 상 통계적 유의성을 계산하였다. 출판 비뚤림이 의심되는 경우 trim and fill 기법을 사용하여 효과크기를 다시 확인하였다.

III. 결 과

1. 검색 결과

검색 결과 총 115편의 문헌이 검색되었으며, 115편의 문헌 중 중복 문헌 6편을 제거하고 109편에 대해 제목과 초록을 바탕으로 1차 선별을 진행하였다. 1차 선별을 진행한 결과, 동물을 대상으로 한 문헌 9편, 전문을 구할 수 없는 문헌 2편, 임상시험을 시행하지 않은 문헌 17편, 한약을 중재 방법으로 택하지 않은 문헌 7편, 본 연구 주제와 관련 없는 문헌 10편을 제외하였다. 이후 64편의 문헌에 대해 전문을 바탕으로 2차 선별을 진행한 결과, 무작위대조시험을 연구 방법으로 채택하지 않은 문헌 13편, 처방의 구성 약재와 중량을 기재하지 않은 문헌 26편을 제외하였다. 최종적으로 25편의 문헌을 본 연구의 대상으로 선정하였다(Fig. 1).

Fig. 1

PRISMA flow diagram.

2. 문헌 분석

1) 연구의 개요

선정된 25편의^8-³² 문헌은 2013년부터 2022년 사이 출간되었으며, 학술지 논문이 16편⁸^,9^,11^,14-¹⁷^,19-²⁶^,31, 석사 학위 논문이 9편¹⁰^,12^,13^,18^,27-³⁰^,32이었다. 연구는 모두 중국에서 시행되었으며, 한약 및 빈혈치료제 병용 치료군과 빈혈치료제 대조군을 비교한 연구가 19편^8-¹⁴^,16-²⁶^,28, 한약 치료군과 빈혈치료제 대조군을 비교한 연구가 2편¹⁵^,27, 침 처치군, 무처치군 등과 비교한 3-arm study가 4편^29-³²이었다(Table 1, 2).

Table 1

Characteristics of Included Studies (2-arm Study)

Author (year)	Sample size (mean age) 1) I 2) C	Sex (M:F) 1) I 2) C	Intervention (I)	Control (C)	Treatment period	Outcome measurement	Adverse Reaction (%)
Cui (2014)8	1) 32 (5.41±1.06) 2) 32 (5.17±1.39)	1) 18:14 2) 17:15	Ferrous Succinate		8 weeks	1. TER*		No severe adverse reaction

			中藥加減方	X

Feng (2015)9	1) 66 (20.7±7.4M) 2) 62 (18.3±9.7M)	1) 34:32 2) 35:27	Ferrous Gluconate		8 weeks	1. TER* 2. RBC 3. Hb* 4. SI 5. SF*	No adverse reaction

			補血方	X

Fu (2016)10	1) 17(47.59±15.61) 2) 17(39.88±14.94)	1) 6:11 2) 4:13	Polysaccharide Iron Complex		30 days	1. TSS^† 2. Hb 3. RET 4. MCV 5. MCH 6. MCHC 7. SI 8. SF 9. TS	(I) 29.41 : (C) 82.35^†

			保和丸加減方	X

He (2015)11	1) 65 (3.5±0.2) 2) 65 (3.4±0.3)	1) 34:31 2) 35:30	Ferrous Succinate		8 weeks	1. TER*	NR

			中藥加減方	X

Huang (2017)12	1) 34 (20.62±7.4M) 2) 33 (20.52±7.9M)	1) 20:14 2) 18:15	Iron Dextran, Vitamin C		2 months	1. TSS^† 2. Hb* 3. TER*	NR

			補血資生顆粒	X

Li (2013)13	1) 33 2) 33	1) 23:10 2) 24:9	Ferrous Succinate		8 weeks	1. Hb* 2. MCV* 3. MCH* 4. MCHC* 5. SI* 6. SF* 7. TER	(I) 0 : (C) 18.2^†

			運脾生血顆粒	X

Liu (2020)14	1) 38 (45.32±4.63) 2) 38 (45.28±4.62)	1) 14:24 2) 15:23	Ferrous sulfate, Vitamin C		2 months	1. TER* 2. Hb* 3. RBC* 4. HCT*	(I) 7.89 : (C) 13.2^†

			歸脾湯顆粒	X

Ma (2019)15	1) 38 (37.9±2.7) 2) 47 (31.5±2.4)	1) 0:38 2) 0:47	歸脾湯顆粒	Ferrous Sulfate	42 days	1. TER*	NR

Mei (2015)16	1) 32 2) 30	1) 10:22 2) 8:22	Iron Dextran, Vitamin C		2 months	1. TER 2. Hb 3. RBC 4. MCV 5. SI 6. RET	(I) 6.25 : (C) 13.3^††

			歸脾湯加減方	X

Peng (2013)17	1) 43 (35±10.5) 2) 43 (34±9.5)	1) 14:29 2) 15:28	Polysaccharide Iron Complex, Folic Acid		4 weeks	1. TER*	NR

			中藥	X

Qi (2014)18	1) 17 (31.12±9.34) 2) 17 (33.59±9.91)	1) 6:11 2) 7:10	Polysaccharide Iron Complex		3 months	1. Hb* 2. RBC* 3. MCV* 4. MCH* 5. MCHC* 6. SF 7. TSS^†	(I) 5.88 : (C) 64.7^†

			歸脾湯	X

Qiao (2013)19	1) 40 (28.12±3.21) 2) 40 (27.53±4.78)	1) 19:21 2) 17:23	Ferrous sulfate, Vitamin C, Vitamin B		60 days	1. TER*	(I) 2.5 : (C) 30^††

			歸脾湯加減方	X

Wang (2014)20	1) 59 2) 61	1) 35:24 2) 39:22	Ferrous Gluconate, Vitamin C		30 days	1. TER	NR

			八珍湯加減方	X

Wen (2022)21	1) 75 (37.82±7.31) 2) 75 (37.53±10.05)	1) 36:39 2) 32:43	Iron Dextran		6 months	1. TSS^† 2. TER* 3. RBC* 4. Hb* 5. SF* 6. TIBC^†	NR

			芪貞補血湯	X

Wu (2017)22	1) 46 (6.7±1.2) 2) 46 (7.4±1.7)	1) 21:25 2) 26:20	Iron Dextran, Vitamin C, Folic Acid		60 days	1. SF* 2. SI* 3. TIBC^† 4. Hb* 5. MCH* 6. MCV* 7. TER*	NR

			健脾益氣生血加減方	X

Wu (2019)23	1) 40 (28.35) 2) 40 (28.85)	1) 0:40 2) 0:40	Ferrous Succinate		14 days	1. TER* 2. Hb* 3. MCV* 4. MCH* 5. MCHC*	(I) 0 : (C) 0

			八珍散加味方	X

Zeng (2019)24	1) 42 (36.42±3.51) 2) 42 (38.17±2.69)	1.24:18 2.20:22	Ferrous Sulfate		9 weeks	1. RBC* 2. SF* 3. Hb* 4. MCV* 5. MCHC*	(I) 9.53 : (C) 30.95^†

			補氣益血湯加減方	X

Zhang (2013)25	1) 53 (25±12.4) 2) 48 (23±15.2)	1.0:53 2.0:48	Ferrous Sulfate, Vitamin C		4 weeks	1. TER*	NR

			歸脾湯加減方	X

Zhang (2015)26	1) 110 (31.5±1.8) 2) 109 (31.6±2.1)	1.0:110 2.0:109	Ferrous Fumarate		28 days	1. TER* 2. SI* 3. SF*	NR

			歸脾湯加減方	X

Zhang (2019)27	1) 33 2) 31	1) 19:14 2) 18:13	補血益胃顆粒	Ferrous Succinate	4 weeks	1. TSS^† 2. Hb* 3. TER*	(I) 0 : (C) 12.9^†

Zheng (2021)28	1) 30 (41.4±11.78) 2) 30 (42.5±11.44)	1) 7:23 2) 6:24	Ferrous Succinate		8 weeks	1. TSS^† 2. TER* 3. Hb* 4. MCV* 5. MCH 6. MCHC 7. SF	(I) 0 : (C) 10

			氣血雙補湯	X

I : intervention, C : control, M : month, TER : total effective rate, RBC : reb blood cell, Hb : hemoglobin, SI : serum iron, SF : serum ferritin, TSS : TCM symptom score, RET : reticulocyte, MCV : mean corpuscular volume, MCH : mean corpuscular hemoglobin, MCHC : mean corpuscular hemoglobin concentration, TS : transferrin saturation, HCT : hematocrit, NR : not reported With statistical significance,

^* : the results of the intervention group were higher than those of the control group (P<0.05), ** : the results of the intervention group were higher than those of the control group (P<0.01)

^† : the results of the intervention group were lower than those of the control group (P<0.05)

^†† : the results of the intervention group were lower than those of the control group (P<0.01)

Table 2

Characteristics of Included Studies (3-arm Study)

Author (year)	Sample size (mean age) T1/T2/C	Sex (M:F) T1/T2 /C	Treatment group 1 (T1)	Treatment group 2 (T2)	Control group (C)	Treatment period	Outcome measurement	Results	Adverse Reaction (%)
Geng (2021)29	24 (32.17±4.40) /24 (33.38±5.66) /24 (31.50±5.39)	0:24 /0:24 /0:24	Polysaccharide Iron Complex		X	12 weeks	1. Hb 2. RBC 3. HCT 4. SF 5. SI 6. TSS	1. (T1)/(T2)) 2. (T1))/(T2)) 3. (T1))/(T2)) 4. (T1))/(T2)) 5. (T1))/(T2)) 6. (T1))/(T2))	(T1) 16.67 :(T2) 37.5

			當歸補血膏	X

Wen (2013)30	30 (7.69±4.20) /30 (8.03±2.70) /30 (7.23±2.08)	12:18 /20:10 /16:14	健脾益氣補血湯 + Oral Iron Supplementation	健脾益氣補血湯	Oral Iron Supplementation	4 weeks	1. TSS 2. Hb 3. SI 4. SF 5. TIBC	1. (T1))/(T2)) /(C))* 2. (T1))/(T2)) /(C))* 3. (T1))/(T2)) /(C))* 4. (T1))/(T2)) /(C))* 5. (T1))/(T2)) /(C))*	NR

Yao (2016)31	40 (31.8±8.4) /40 (32.3±11.2) /40 (32.6±9.3)	18:22 /18:22 /17:23	鷄血藤水煎液 + Polysaccharide Iron Complex	鷄血藤水煎液	Polysaccharide Iron Complex	42 days	1. TER 2. RBC 3. Hb 4. HCT 5. SI 6. SF 7. Tf 8. TIBC 9. Hepcidin	1. (T1) 75* :(T2) 60 :(C) 65 2. (T1)/(T2) /(C)* 3. (T1)/(T2) /(C)* 4. (T1)/(T2) /(C)* 5. (T1)/(T2) /(C)* 6. (T1)/(T2) /(C)* 7. (T1)/(T2) /(C)* 8. (T1)/(T2) /(C)* 9. (T1)/(T2) /(C)*	NR

Xiong (2018)32	20(36.7±17.46M) /20 (33.1±20.06M) /20 (35.1±22.02M)	14:6 /14:6 /11:9	調脾散 + 四縫穴鍼治療	調脾散	Ferrous Succinate	1 month	1. TSS 2. Hb 3. SF 4. TER	1. (T1)/(T2) /(C) 2. (T1)/(T2) /(C) 3. (T1)/(T2) /(C)** 4. (T1) 95* :(T2) 80 :(C) 75	(T1) 0 :(T2) 0 :(C) 5

T1 : treatment group 1, T2 : treatment group 2, C : control group, M : month, Hb : hemoglobin, RBC : red blood cell, HCT : hematocrit, SF : serum ferritin, SI : serum iron, Tf : serum transferrin, TIBC : total iron binding capacity, Hepcidin : serum hepcidin, TSS : TCM symptom score, TER : total effective rate, NR : not reported Compared to before treatment

^* : P<0.05

^** : P<0.01

2) 연구 대상자 특성

연구 대상군은 성인, 소아, 임부 등으로 다양했으며 소아를 대상으로 한 연구가 10편⁸^,9^,11-¹³^,20^,22^,27^,30^,32, 성인남녀를 대상으로 한 연구가 10편¹⁰^,14^,16-¹⁹^,21^,24^,28^,31, 성인 여성만을 대상으로 한 연구가 3편¹⁵^,23^,25, 임부를 대상으로 한 연구가 2편²⁶^,29이었다. 성인 여성만을 대상으로 한 연구와 임부를 대상으로 한 연구의 수가 각각 3편과 2편으로 충분치 않아, 연구 대상군을 성인과 소아로 대별해 남은 분석을 수행하였다.

연구 대상자 수는 각 연구당 34명에서 219명까지 다양하였으며 총 2,224명으로 남성이 816명, 여성이 1,408명이었다. 2,224명 중 소아는 981명이었으며 남아가 503명, 여아가 378명으로 남아가 더 많았다. 4편의 연구¹³^,16^,20^,27를 제외한 21편의 연구에서 평균나이를 보고하였다. 소아의 평균나이는 18.3개월부터 8.03세까지였으며, 성인의 평균나이는 23세부터 47.59세까지였다.

3) 중 재

한약 치료로서 빈용된 처방은 歸脾湯으로 歸脾湯加減方이 4회¹⁶^,19^,25^,26, 歸脾湯顆粒이 2회¹⁴^,15, 歸脾湯이 1회¹⁸ 사용되었다. 다음으로 八珍湯加減方²⁰과 八珍散加味方²³이 각각 1회로 총 2회 사용되었다. 歸脾湯은 모두 성인을 대상으로 한 연구에서 처방되었고, 八珍湯은 소아를 대상으로 한 연구²⁰에서, 八珍散은 성인을 대상으로 한 연구²³에서 각각 1회씩 처방되었다. 이외의 처방은 모두 1회씩 사용되었다. 성인과 소아의 공통 빈용 약재는 黨參, 白朮, 茯苓, 甘草, 當歸, 黃芪, 陳皮이며 성인에서는 酸棗仁, 龍眼肉 등이, 소아에서는 鷄內金, 神麯, 山楂 등이 빈용되었다(Table 3).

Table 3

Frequency of Herbs in Each Group

Adult & Child		Adult		Child

Frequency	Herb	Frequency	Herb	Frequency	Herb
21	白朮	13	當歸, 白朮	8	白朮

19	當歸, 黃芪	12	黃芪	7	茯苓, 黃芪

18	茯苓	11	甘草, 茯苓	6	甘草, 當歸, 陳皮

17	甘草	9	黨參	5	黨參

14	黨參, 陳皮	8	陳皮	4	鷄內金, 神麯

8	大棗, 熟地黃	7	酸棗仁, 龍眼肉	3	山楂, 山藥, 蒼朮

7	酸棗仁, 龍眼肉	6	大棗, 木香, 熟地黃, 阿膠	2	鷄血藤, 桔梗, 大棗, 麥芽 et al.

Atractylodis Rhizoma Alba (白朮), Angelicae Gigantis Radix (當歸), Astragali Radix (黃芪), Poria Sclerotium (茯苓), Glycyrrhizae Radix et Rhizoma (甘草), Codonopsis Pilosulae Radix (黨參), Citri Unshius Pericarpium (陳皮), Zizyphi Fructus (大棗), Rehmanniae Radix Preparata (熟地黃), Zizyphi Semen (酸棗仁), Longan Arillus (龍眼肉), Aucklandiae Radix (木香), Asini Corii Colla (阿膠), Galli Gigeriae Endothelium Corneum (鷄內金), Massa Medicata Fermentata (神麯), Crataegi Fructus (山楂), Dioscoreae Rhizoma (山藥), Atractylodis Rhizoma (蒼朮), Spatholobi Caulis (鷄血藤), Platycodonis Radix (桔梗), Hordei Fructus Germinatus (麥芽)

사용된 철분제는 ferrous succinate, ferrous gluconate, polysaccharide iron complex, iron dextran 등으로, vitamin c¹²^,14^,16^,19^,20^,22^,25 혹은 folic acid¹⁷^,22를 함께 사용한 연구도 있었다.

4) 평가지표

평가지표로서 총유효율(total effective rate)이 20회⁸^,9^,11-¹⁷^,19-²³^,25-²⁸^,31^,32로 가장 많이 사용되었고, 헤모글로빈(hemoglobin)이 17회⁹^,10^,12-¹⁴^,16^,18^,21-²⁴^,27-³², 혈청 페리틴(serum ferritin)이 13회⁹^,10^,13^,18^,21^,22^,24^,26^,28-³², 혈청 철(serum iron)⁹^,10^,13^,16^,22^,26^,29-³¹과 중의증상점수(TCM symptom score)¹⁰^,12^,18^,21^,27-³⁰^,32가 각 9회 사용되었다. 그 외로 적혈구 수(red blood cell count), 평균적혈구용적(mean corpuscular volume), 평균적혈구혈색소량(mean corpuscular hemoglobin), 평균적혈구혈색소농도(mean corpuscular hemoglobin concentration), 총철결합능(total iron binding capacity) 등이 사용되었다. 연구 기간 발생한 부작용(adverse reaction)을 보고한 14편의 연구 중 8편의 연구¹⁰^,13^,14^,16^,18^,19^,24^,27에서 치료군의 부작용 발생률이 대조군의 부작용 발생률보다 낮았으며(p<0.05 혹은 p<0.01), 14편 중 6편에서는 부작용 발생률에 있어 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 평가지표 중 헤모글로빈, 혈청 페리틴, 혈청 철, 부작용 발생률에 대해 메타분석을 진행하였다.

3. 비뚤림 위험 평가

1) Risk of bias due to randomization process

25편 중 21편의 연구가 난수표 사용과 같은 구체적 무작위법(random component) 보고를 누락하였으며, 배정순서은폐(allocation sequence concealment)에 관한 정보를 제공하지 않았다. 다만 기저치 차(baseline difference)는 95% 신뢰수준에서 통계적으로 유의하지 않아 해당 21편의 연구를 some concerns로 평가하였다. 무작위 배정, 배정순서은폐, 기저치 차의 3개 영역에서 모두 비뚤림 위험이 없다고 판단한 3편¹⁰^,18^,30의 연구에 대해 low risk로 평가하였다. 내원 순서에 따라 조를 배정한 1편²⁰의 연구의 경우 배정순서은폐가 적절히 이루어지지 않았을 것으로 판단하여 high risk로 평가하였다.

2) Risk of bias due to deviations from the intended interventions

모든 연구가 눈가림을 시행하지 않았으며, 고유의 맛과 향을 가진 한약 특성상 중재 제공자, 연구 대상자, 연구 대상자의 보호자 모두 배정된 중재를 인지했을 것으로 추정된다. 하지만 모든 연구에서 임상시험적 맥락(trial context)으로 인해 의도한 중재로부터의 이탈(deviations from the intended intervention)이 발생하였다고 의심할 만한 근거가 없기에 해당 영역을 모두 low risk로 평가하였다.

3) Risk of bias due to missing outcome data

모든 연구 대상자의 중재 결과(outcome)를 보고한 24편의 연구에 대해 low risk로 평가하였다. 1편¹²의 연구에서 결측이 연구 대상자의 5% 이상에서 발생하고, 이로 인한 결과 비뚤림이 발생하지 않았다는 근거가 없으며, 결측이 연구 대상자의 건강 상태와 연관되고, 실험군과 대조군에서 결측 사유가 달랐기에 해당 연구를 high risk로 평가하였다.

4) Risk of bias in measurement of the outcome

모든 연구에서 중재 결과 평가자(outcome assessor) 및 연구 대상자 눈가림을 시행하지 않았으며, 대부분 연구에서 중의임상점수(TCM symptom score) 및 총유효율(total effective rate)과 같은 중재 결과 평가자의 판단(judgement)을 요하는 결과 측정 방법을 채택하였다. 총유효율만을 중재 결과로서 제시한 2편¹⁵^,17의 연구에 대해 high risk로 판단하였다. 평가자 판단을 배제한 혈액 검사 수치를 함께 보고한 23편^8-¹⁴^,16^,18-³²의 연구를 low risk로 평가하였다.

5) Risk of bias in selection of the reported result

모든 연구가 눈가림을 시행하지 않아 눈가림이 해제된 결과값(unblinded outcome data)이 분석에 사용되었다. 혈액 검사 수치 등 연속형 변수 결과값을 누락하고 총유효율 및 중의임상점수와 같은 이분형 변수 결과만을 보고하였거나, ‘주요한 부작용(major adverse event)’과 같은 모호한 표현을 사용하였거나, 일부 시점의 검사 결과만을 보고한 11편⁸^,10^,11^,15^,17-²⁰^,25^,28^,30의 연구에 대해 high risk로 평가하였다. 계획한 모든 검사에 대해 결과값을 보고한 14편⁹^,12-¹⁴^,16^,21-²⁴^,26^,27^,29^,31^,32의 연구를 some concerns로 평가하였다.

6) Overall risk of bias

총 25편의 연구 중 13편⁹^,13^,14^,16^,21-²⁴^,26^,27^,29^,31^,32의 연구가 일부 우려(some concerns), 12편⁸^,10-¹²^,15^,17-²⁰^,25^,28^,30의 연구가 높은 비뚤림 위험(high risk)으로 평가되었다(Fig. 2, Fig. 3).

Fig. 2

Summary of risk of bias 2 on 25 RCTs.

Fig. 3

Assessment of risk of bias 2 on 25 RCTs.

4. 메타분석

1) 성인에서 한약 및 빈혈치료제 병용 치료군과 빈혈치료제 대조군 사이의 효과 비교

대조군과 비교해 병용 치료군에서 헤모글로빈(hemoglobin) 수치가 유의하게 높았고 효과 크기는 평균 0.71 g/dL (95% CI 0.61~0.81, p<0.00001)이었으며, I² 값은 30% (Chi²=11.43, df=8, p=0.18)로 연구 간 이질성은 작았다(Fig. 4A). 충분히 큰 수의 연구(9건)가 메타분석에 포함되었으므로 출판 비뚤림 위험을 평가하였다. 깔때기 도표(funnel plot) 상 연구 분포가 좌우 대칭임을 시각적으로 확인하였으며(Fig. 5), Egger’s 선형 회귀 분석 결과는 t=-0.37, df=7, p=0.7191로 유의 수준(significance level) 0.1에서 통계적으로 유의하지 않았다³³.

Fig. 4

Forest plot : HM+WM vs WM, adult.

(A) : Meta-Analysis for Hemoglobin, (B) : Meta-Analysis for Serum Ferritin, (C) : Meta-Analysis for Serum Iron

Fig. 5

Funnel plot : hemoglobin, HM+WM vs WM, adult.

혈청 페리틴(serum ferritin) 수치도 병용 치료군이 유의하게 높았으며 효과크기는 평균 5.75 μg/L (95% CI 0.59~10.91, p=0.03)였다. I² 값은 99% (Tau²=41.43; Chi²=816.25, df=6, p<0.00001)로 연구 간 이질성 정도가 매우 컸다(Fig. 4B). Fu(2016)¹⁰이 보고한 매우 큰 표준편차에 대해 저자 3인(PHJ, PGH, LI)의 토론 아래 보고된 값을 그대로 사용하였다.

혈청 철(serum iron) 수치의 경우 병용 치료군과 대조군 사이 유의한 차이가 없었다 (95% CI -0.09~1.68, p=0.08). I² 값은 77% (Tau²=0.68; Chi²=17.48, df=4, p=0.002)로 매우 높았다(Fig. 4C).

2) 소아에서 한약 및 빈혈치료제 병용 치료군과 빈혈치료제 대조군 사이의 효과 비교

대조군과 비교해 병용 치료군에서 헤모글로빈 수치가 유의하게 높았으며 효과크기는 평균 1.08 g/dL (95% CI 0.23~1.93, p=0.01)이었다. I² 값은 94% (Tau²=0.84; Chi²=63.05, df=4, p<0.00001)로 연구 간 이질성이 매우 컸다(Fig. 6A).

Fig. 6

Forest plot : HM+WM vs WM, child.

(A) : Meta-Analysis for Hemoglobin, (B) : Meta-Analysis for Serum Ferritin, (C) : Meta-Analysis for Serum Iron

혈청 페리틴과 혈청 철 수치 모두에서 병용 치료군이 유의하게 높았으며 효과크기는 각각 평균 12.49 μg/L (95% CI 0.98~24.00, p=0.03), 3.88 µmol/L (95% CI 1.56~6.19, p=0.001)이었다. I² 값은 각각 100% (Tau²=137.23; Chi²=1197.68, df=3, p<0.00001), 96% (Tau²=5.26; Chi²=70.94, df=3, p<0.00001)로 매우 높았다(Fig. 6B, Fig. 6 Fig. 6C).

3) 성인과 소아에서 한약 및 빈혈치료제 병용 치료군과 빈혈치료제 대조군 사이 부작용 발생률 비교

부작용 발생률의 상대위험도(risk ratio) 값은 0.30 (95% CI 0.20~0.45, Z=5.85, p<0.00001)으로, 병용 치료군의 부작용 발생률이 더 낮았다. I² 값은 0% (Chi²=8.06, df=9, p=0.53)로 연구 간 이질성이 작았다(Fig. 7). 충분히 큰 수의 연구(10건)가 메타분석에 포함되었으므로 출판 비뚤림 위험을 평가하였다. 깔때기 도표(funnel plot) 상 연구 분포가 좌우 비대칭임을 시각적으로 확인하였으며(Fig. 8), Egger’s 선형 회귀 분석 결과는 t=-2.08, df=8, p=0.0716로 유의 수준(significance level) 0.1에서 통계적으로 유의했다³³. 출판 비뚤림이 의심되므로 trim and fill 기법을 사용해 효과크기를 다시 확인하였다(Fig. 9). 기법 상 두 개의 가상 연구가 채워졌으며(fill), 두 개의 가상 연구를 포함한 상대위험도(risk ratio) 값은 0.3851 (95% CI 0.2588~0.5730, Z=-4.71, p<0.0001)이었다.

Fig. 7

Forest plot : adverse events, HM+WM vs WM, adult and child.

Fig. 8

Funnel plot : adverse events, HM+WM vs WM, adult and child.

Fig. 9

Funnel plot : trim and fill, adverse events, HM+WM vs WM, adult and child.

The black circles represent the observed studies; the white circles represent the imputed study by the trim and fill method.

IV. 고 찰

세계보건기구(World Health Organization)가 제시하는 정상 헤모글로빈 수치는 성별과 나이에 따라 다르며, 6개월에서 59개월 사이 아동은 11 g/dL 미만, 5세에서 11세 사이 아동은 11.5 g/dL 미만, 12세에서 14세 사이 아동은 12 g/dL 미만, 15세 이상 여성은 12 g/dL 미만, 15세 이상 남성은 13 g/dL 미만일 경우 빈혈로 정의한다³⁴. 전 세계 빈혈의 50%가 철결핍성 빈혈이며, 이로 인해 매년 100만 명의 사망자가 발생하지만, 철결핍성 빈혈로 인한 사망은 주로 저소득 국가에서 발생하며, 북미의 철결핍 이환율 및 사망률은 전체의 1.4%에 불과하다¹. 2023년 한국에서 철결핍성 빈혈로 외래 진료를 받은 환자 수는 368,219명에 이르며, 요양급여비용 총액은 300억 원에 달한다³⁵. 특히 소아 철결핍성 빈혈은 신경 발달 장애, 성장 지연, 면역력 저하 등을 유발할 위험이 있다³⁶. 철결핍성 빈혈 치료에 있어 한약의 철분제 부작용 감소 및 철 보충 효과가 알려져 있으나³, 근거 수준이 높지 않다. 이에 본 체계적 문헌 고찰 및 메타분석 연구를 통해 한의 임상에 필요한 기초 자료 및 문헌 근거를 제공하고자 하였다.

효율적 철 대사 덕분에 하루 1~2 mg만의 흡수 철이 필요한 성인과 다르게, 급격한 성장과 체중 증가가 이루어지는 아동기에는 철 수요의 30%를 식이에 의존한다³⁶. 성장기 청소년에게서도 체내 철 수요가 늘어나는데, 청소년기 여자아이들의 경우 월경 출혈로 인해 철 결핍에 더욱 취약하다³⁷. 각 집단 다용 약재를 살펴보면 黨參, 白朮, 茯苓, 甘草, 黃芪, 當歸 등은 공통적이나 성인에서는 酸棗仁, 龍眼肉, 木香, 熟地黃, 阿膠가, 아동에서는 鷄內金, 神麯, 山楂 등이 빈용되었다. 酸棗仁은 寧心･安神･斂汗의 良藥이며³⁸, 龍眼肉은 補益心脾･滋養營血함으로써 양호한 安神 작용을 가진다³⁹. 반면 鷄內金, 神麯, 山楂는 消食藥으로써 모두 消食健胃하는 작용을 가진다⁴⁰. 각 집단 철결핍성 빈혈의 병태생리적 차이에 따라 다용 약재가 다른 것으로 사료된다.

歸脾湯은 EGF, PPARG 등 분자 표적을 통해 염증 및 산화 스트레스 반응을 조절함으로써 우울증과 위장관 질환의 개선 효과를 나타내는 것으로 밝혀진 바 있으며⁴¹, 또한 cAMP 신호전달 경로와의 상호작용을 통해 수면 부족을 완화하는 분자적 기전이 규명되었다⁴². 다양한 연구를 통해 한약의 빈혈 개선 효과가 입증되었는데, 歸脾湯은 신성빈혈 환자의 ESA 병용 치료에서 유의한 효과를 보였으며⁴³, 당귀보혈탕은 철결핍성 빈혈에서 혈액학적 지표를 개선시켰다⁴⁴. 또한, 보중익기탕은 빈혈 환자의 적혈구 수, 헤모글로빈 농도, 적혈구용적률 상승에 효과적임이 확인되었다⁴⁵.

Small-study effects는 표본크기가 작은 연구의 효과크기가, 표본크기가 큰 연구의 효과크기와 다른 경향이 있을 때 발생하며, 그 원인으로 출판 비뚤림, 연구방법론 오류 등이 있다⁴⁶^,47. 깔때기 도표는 small-study effects를 확인하는 하나의 수단으로서, 깔때기 도표상 연구 분포의 비대칭이 출판 비뚤림을 의미하지 않는다는 점에 주의해야 한다⁴⁶^,47. 또한, trim and fill 기법의 목적은 결측 연구(missing studies)가 전체 효과(overall effect)에 미친 영향을 분석하는 것으로, 메타분석의 최종 효과 크기를 수정하는 것이 아니다⁴⁶^,48. 이러한 제한(limitation)에도 불구하고 상기 방법들은 메타분석에 포함된 연구의 출판 비뚤림 위험을 통계적으로 확인하는 데 의의가 있다.

성인 대상 메타분석에서 대조군에 비해 병용 치료군이 높은 헤모글로빈 수치를 나타낸 반면, 두 군 사이 혈청 페리틴 및 혈청 철 수치 차이는 크지 않다(Fig. 4). 철 결핍 상황에서 적혈구생성(erythropoiesis)이 증가함에 따라 혈청 철 반감기가 짧아지며, 철결핍성 빈혈 환자의 저장 철 회복을 위해 통상 6~12개월 치료를 권장한다¹. 이에 비해 본 연구 포함 문헌의 치료 기간 대다수는 4~12주로, 저장 철 회복을 위해 필요한 치료 기간에 미치지 못했을 것으로 생각한다. 또한 diet induced anemia 랫드 실험에서 當歸補血湯과 FeSO₄ 간 herb-drug interaction이 보고된 바 있는데, 當歸補血湯과 FeSO₄를 동시에 투여한 군은 FeSO₄ 단독 투여군보다 헤모글로빈 수치 상승폭이 적었으나, 當歸補血湯과 FeSO₄를 2시간 간격으로 투여한 군에서 가장 큰 헤모글로빈 수치 상승이 나타났다⁴⁹. 철결핍성 빈혈 환자 치료 시, 천연물과 철분제 간 상호작용을 신중히 고려해야 할 것이다.

V. 결 론

철결핍성 빈혈 치료에 있어, 경구 철 보충과 더불어 한약 처치 시 보다 나은 효과가 있음을 메타분석으로 확인하였다. 다만 포함된 연구의 비뚤림 위험, 상이한 연구 대상군 및 처방에서 비롯한 연구 간 이질성 등이 본 연구의 제한점이다. 향후 질 높은 RCT 연구가 수행되기를 기대한다.

감사의 글

본 연구는 2024년도 부산대학교병원 임상연구비 지원으로 이루어졌음(This work was supported by clinical research grant from Pusan National University Hospital 2024).

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