갑상선 결절에 대한 반하후박탕(半夏厚朴湯)가미방의 효과 : 체계적 문헌 고찰 및 메타 분석
Abstract
Objective:
The purpose of this study was to investigate the effect of Banhahubak-tang-gami on thyroid nodules through a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs).
Methods:
An online search was conducted using keywords such as “thyroid nodule”, “Banhahubak-tang”, ‘‘BanxiaHoupo Decoction”, and “Pinellia and Officinal Magnolia Bark Decoction” in 11 databases (Pubmed, Cochrane, Embase, ScienceDirect, CNKI, CiNii, RISS, KISS, ScienceON, OASIS, and DBpia) on August 1, 2024. There were no limits on the publication period and language. A meta-analysis was conducted by synthesizing the result data, such as total effective rate (TER), maximum thyroid nodule diameter, TSH, and TCM symptom score (TSS), using RevMan web. The quality of the studies was evaluated using Cochrane’s risk of bias (RoB).
Results:
Five RCTs met the inclusion criteria. The meta-analysis revealed that the treatment group (Banhahubak-tang-gami or Banhahubak-tang-gami with Western medicine) showed a more statistically significant effect compared to the control group (Western medicine or non-treatment) in TER (RR: 1.62, 95% CI 1.10~2.38, P=0.02), maximum thyroid nodule diameter (RR: -2.85, 95% CI -4.62~-1.07, P=0.002), TSH(RR: -0.15, 95% CI -0.24~-0.07, P=0.00004), TSS(RR: -2.75, 95% CI -3.41~-2.09, P=0.0005).
Conclusion:
This study suggests that Banhahubak-tang-gami can be effective for treating thyroid nodules. However, the included studies appear to be of low quality and involve only small sample sizes, suggesting that additional research is necessary.
Keywords: thyroid nodule, Banhahubak-tang, systematic review, meta-analysis
I. 서 론
갑상선 결절은 다양한 원인에 의한 갑상선 세포의 과증식으로 갑상선 조직의 일부가 커져서 혹을 만드는 경우이다. 갑상선결절을 초음파로 검사하는 경우 우리나라 성인의 30-40%의 유병률을 보이며, 그 중 5%가량은 촉진으로도 알 수 있다. 대부분은 양성 결절이며, 이중 2-6%가량만 갑상선암으로 진단된다 1. 초음파 등 진단기기의 발달, 의료접근성의 증가, 비만 및 대사증후군 등의 증가로 인해 갑상선 결절의 유병률이 증가하고 있다 2.
갑상선 결절의 진단은 초음파 검사와 조직검사에 의해 가능하다. 초음파는 결절 평가에 있어 가장 중요한 진단 방식이다. 이를 통해 결절을 확인하고, 크기와 형태 등을 고려하여 악성 위험을추정하여, 적절한 치료를 진행한다 3. 악성 위험도와 결절의 크기를 고려하여 병리진단검사(세침흡인검사, 중심바늘생검) 시행여부를 결정하고, 이 검사를 통해 악성을 감별한다. 악성일 경우 주로 수술 혹은 적극적인 추적관찰을 하고, 양성일 경우 주로 추적관찰을 한다 1.
양성 갑상선결절의 양방 치료에는 비수술적절제 치료(에탄올절제술, 고주파절제술, 레이저절제술), 방사성요오드 치료 및 수술이 있다 1. 그러나 치료 부위의 국소통증, 목소리 변형, 출혈, 일시적인 갑상선중독증, 갑상선기능이상, 화상, 오심, 구토 등의 치료의 부작용을 고려하여 일반적으로 증상이 없는 양성 갑상선 결절은 치료가 필요하지 않다 판단하고 추적관찰만 시행한다 4. 추적관찰 후 양성결절의 크기가 지속적으로 혹은 급속히 증가하게 되면 결국 침습적인 치료를 하게 된다. 그러나 이러한 단계가 되기 전까지 되도록 양방에서 추적관찰 한다는 것은 양성 갑상선 결절에 대한 확실히 효과적인 치료법이 존재하지 않는다는 의미이다. 이러한 한계에 대해 부작용은 최소한으로 하는 효과적인 한의학적 치료를 적용해볼 가치가 있다.
한의학에서 갑상선 결절은 癭病에 속하며, 그 병리기전은 氣滯, 痰濁, 瘀血 등의 병리적 산물이 인후부에 정체되며 발생하는 것으로 보았으며 5, 이에 치법으로는 理氣, 化痰, 淸瘀하는 역할이 필요하다. 처방으로는 四海舒鬱丸, 海藻玉壺湯, 消瘰丸 등을 사용할 수 있다 6. 또한 국내에서는 갑상선 결절에 대한 연구가 없었으며, 중국 연구 중에는 半夏厚朴湯, 理氣化痰消瘿湯 7, 夏枯草湯合海藻玉壺湯加减 8 등이 효과가 있다는 연구 결과가 있다.
반하후박탕(半夏厚朴湯)은 ≪金櫃要略≫에 최초로 수록된 처방이다. 그 효능은 理氣降逆하고 化痰散結하다. 반하(PinelliaeRhizoma), 후박(Magnoliae Cortex), 복령(Poria Sclerotium), 소엽(Perillae Folium), 생강(ZingiberisRhizoma) 5가지 약재로 구성된다. ≪金櫃要略≫에서 반하후박탕은 “咽中如有炙脔”에 사용된다 기록되어있다 9. 국내에서 발표된 반하후박탕의 효과에 대해 강 10 등의 연구에서는 문헌고찰 및 메타분석을 통해 반하후박탕의 위식도역류질환에 대한 효과를 밝혔고, 나 11 등의 연구에서는 무작위 대조군 실험을 통해 반하후박탕의 중풍 후 우울증에 대한 효과를 밝혔다. 반하후박탕은 임상에서 주로 인후부불편감 및 역류성식도염 등 소화기관련 증상, 스트레스 및 우울 등의 신경 증상에 주로 사용된다. 반하후박탕의 이러한 行氣散結, 化痰하는 작용은 氣滯, 痰濁, 瘀血의 결합으로 생성되는 갑상선 결절에 효과가 있을 것으로 기대하였다.
이에 본 연구는 갑상선 결절에 대한 반하후박탕의 효과를 평가하여 향후 갑상선결절에 대한 한의학적 치료 연구에 근거를 마련하기 위해 체계적 문헌고찰 및 메타 분석을 진행하였다.
II. 대상 및 방법
1. 검색원 및 검색 전략
검색원으로는 국내 데이터베이스인 Research Information Service System(RISS), Koreanstudies Information Service System(KISS), ScienceON, Oriental MedicineAdvanced Searching Integrated System(OASIS), DBpia, 영문 데이터베이스인 PubMed, Cochrane library, Embase, Science Direct, 중국 데이터베이스인 China National Knowledge Infrastructure (CNKI), 일본 데이터베이스인 CiNii를 사용하였다.
검색어는 ‘반하후박탕’, ‘갑상선 결절’, ‘갑상샘’, ‘갑상선’, ‘半夏厚朴湯’, ‘半夏厚朴汤’, ‘甲狀腺結節’, ‘甲状腺结节’, ‘banxiahoupu tang’, ‘Banxiahoupo Decoction’, ‘banhahubaktang’ ‘Pinellia and Officinal Magnolia Bark Decoction’, ‘Thyroid Nodule’, ‘TN’의 키워드를 조합하여 검색을 시행하였다( Supplementary 1).
2024년 8월 1일 검색을 시행하였으며, 논문 출판년도와 언어에는 제한을 두지 않았다.
2. 연구 대상 선정 및 배제 기준
1) 연구 유형
무작위 대조군 연구(Randomized Controlled Trials, RCTs)만 포함하였다. 출판언어와 출판년도에는 제한을 두지 않았으며, 단일군 전후 임상시험, 동물 및 세포를 대상으로 한 실험연구, 학위논문, 증례 보고, 종설 등은 모두 배제하였다.
2) 연구 대상
갑상선 초음파상 갑상선 결절을 진단받은 환자를 대상으로 한 논문을 포함하였다. 조직검사상 갑상선 악성 병변을 진단받은 환자, 갑상선 절제가 필요한 환자, 신장, 뇌, 심장 등 중증 기질병변 및 기능부전 환자, 약물 금기증이 있는 환자 등을 포함한 연구는 제외하였다. 인간을 대상으로 하지 않은 연구는 제외하였으며, 국적, 연령, 성별에는 제한을 두지 않았다.
3) 실험군 및 대조군
실험군의 중재로 반하후박탕 원방만 투여한 연구는 없었으며, 반하후박탕을 기본으로 한 가감 방을 경구 투여한 연구를 포함하였다. 한약 치료 외에 양약 치료를 병용한 경우도 포함하였으며, 대조군과 동일한 양약치료를 사용하여 반하후박탕의 효과를 확인할 수 있도록 설계된 경우만 포함하고 그렇지 않은 경우는 제외하였다. 한약치료 외 침치료를 병용한 경우는 제외하였다. 대조군의 중재군으로 치료없이 경과관찰한 경우와 양약을 단독 복용한 경우를 포함하였다.
4) 결과 지표
결과 지표로는 반하후박탕가미방이 갑상선 결절에 미치는 치료 효과를 평가할 수 있는 지표를 모두 포함하였다. 갑상선 결절의 치료 효과를 평가할 수 있는 지표인 총유효율(Total Effective Rate, TER), 중의학 증상 점수(TCM Symptom Score, TSS), 갑상선 최대 결절 직경, 혈청 갑상선자극호르몬(Thyroid Stimulating Hormone,TSH) 수치, 유리 트리요오드티로닌 수치(Free Triiodothyronine, free T3), 유리 티록신(Free Thyroxine, free T4) 수치를 포함하였다.
3. 문헌 선별
독립된 두 명의 연구자(PSH, BBR)가 문헌 검색 및 선별 과정에 참여하였다. 국내외 데이터베이스에서 논문을 검색하여 취합한 후 중복된 문헌을 제거하고, 연구 대상 선정 및 배제 기준에 따라 1차로 제목과 초록을 보고 관련 없는 논문을 배제하였다. 2차로 1차 선정된 논문의 전문을 확인하여 적합하지 않은 논문을 배제하여 최종적으로 문헌을 선별하였다. 연구자 간 의견이 불일치할 경우 제3의 연구자(JMH)의 자문을 통해 최종 선별하였다. 검색한 문헌은 Endnote X9를 사용하여 관리하였으며 프로그램의 기능을 이용하여 중복 문헌을 배제하였고, 수기 검토를 통해 중복 여부를 재확인하였다.
4. 자료추출
독립된 두 명의 연구자(PSH, BBR)가 자료 추출 서식을 합의한 후 최종 선별된 문헌에서 자료를 추출하였다. 제1저자, 출판연도, 연구 참가자의 수, 연구 참가자의 성별 및 평균연령, 실험군(처방구성과 용량 등)과 대조군의 중재방법(투여약물과 용량, 복용횟수 등), 치료기간, 질병 평균 경과기간, 평가지표, 연구결과에 대한 정보를 추출하였다. 연구결과에서 실험군과 대조군 간에 비교 내용만을 추출하고, 각 군의 치료 전후 비교 내용은 제외하였다. TSS의 경우 개별 점수는 추출하지 않고 총 점수만을 추출하였다. 연구자 간 의견이 불일치할 경우 제3의 연구자(JMH)의 자문을 통해 최종 추출하였다.
5. 비뚤림 위험 평가
최종 선별된 문헌의 연구의 질을 평가하기 위하여 NECA의 지침 12에 따라 Cochrane’s Risk of Bias(이하 RoB) 도구를 사용하여 비뚤림 위험을 평가하였다. RoB도구는 무작위 배정순서 생성, 배정순서 은폐, 연구 참여자, 연구자에 대한 눈가림, 결과 평가에 대한 눈가림, 불충분한 결과 자료, 선택적 보고, 그 외 비뚤림의 7가지 항목에 대하여 각각 ‘비뚤림 위험 높음(High risk)’, ‘비뚤림 위험 낮음(Low risk)’, ‘비뚤림 위험 알 수 없음(Unclear risk)’로 평가한다.
비뚤림 위험 평가는 독립된 두 명의 연구자(PSH, BBR)가 수행하였으며, 연구자 간 의견이 불일치할 경우 제3의 연구자(JMH)의 자문을 통해 결정하였다. 비뚤림 위험 평가의 결과 합성 및 요약은 Review Manager(RevMan) web을 이용하였다.
출판 비뚤림은 메타분석에 포함된 연구가 10개 미만이므로 평가되지 못했다.
6. 통계 분석
최종 선별된 문헌의 결과 합성 및 메타분석은 Review Manager(RevMan) web을 이용하였다. 동일한 결과변수 내에서 실험군과 대조군 간에 메타분석을 시행하였다. 결과 변수가 동일하지 않더라도 자료 변환을 통해 동일한 결과변수를 얻을 수 있는 경우, 동일한 결과 변수에 포함시켜 메타분석을 시행하였다.
이분형 변수에 속하는 TER은 상대위험도(Risk Ratio, 이하 RR)와 95% 신뢰구간(Confidence interval, 이하 CI)으로 나타냈고, 연속형 변수에 속하는 TSS, 갑상선 최대 결절 직경, TSH, free T3, free T4는 평균차(Mean Difference, 이하 MD)와 95% 신뢰구간으로 나타냈다.
연구의 이질성(heterogeneity)에 대한 기준은 I 2 test를 사용하여 평가하였다. I 2값 50%를 기준으로 그 이상일 경우에는 통계학적으로 이질성이 높다고 판단하였다 13.
III. 연구 결과
1. 검색결과
검색을 통해 총 93편의 논문이 검색되었다. 이중 중복논문은 없었으며, 논문의 제목과 초록을 검토하여 무작위 대조군 연구가 아닌 논문, 반하후박탕을 중재로 사용하지 않은 논문, 반하후박탕합방을 사용한 논문 등을 제외하여 1차적으로 7편의 논문이 선정되었다. 7편의 논문 전문을 검토하여 무작위 대조군 연구가 아닌 논문 2편 등을 제외하고 총 5편의 논문이 선정되었다. 선정된 5편의 논문을 대상으로 체계적 문헌 고찰 및 메타분석을 진행하였다( Fig. 1).
Fig. 1
Flow chart of selection process.
Table 1
First author (year) |
Sample size 1) I 2) C |
Sex (M : F) 1) I 2) C |
Age (average) 1) I 2) C |
Course of Illness |
Intervention (I) |
Control intervention (C) |
Treatment period |
Outcome measurement |
Result |
Shan (2024) |
1) 32 2) 32 |
1) 13 : 19 2) 11 : 21 |
1) 42.59±6.47 2) 41.72±6.36 |
1) 4.31±1.72 2) 4.18±1.53 |
Levothyroxine sodium +BHHBT |
Levothyroxine sodium |
6 m |
1. TER 2. TSS 3. Diameter 4. TSH 5. Adverse Reaction |
1. (I)90.63>(C)65.63 (*) 2. * 3. ** 4. ** 5. †
|
|
Tian (2023) |
1) 29 2) 29 |
1) 10 : 19 2) 8 : 21 |
1) 47.52±8.84 2) 46.39±8.61 |
1) 6.79±2.21 2) 6.27±2.18 |
BHHBT |
N/A |
2 m |
1. Diameter 2. TSH 3. fT3 4. fT4 5. TSS 6. Satisfaction Rate |
1. * 2. † 3. † 4. + 5. * 6. *
|
|
Wang (2018) |
1) 35 2) 35 |
1) 14 : 21 2) 13 : 22 |
1) 45.5±6.2 2) 45.2±6.7 |
1) 4.0±0.9 2) 4.1±1.2 |
Levothyroxine sodium +BHHBT |
Levothyroxine sodium |
6 m |
1. TER 2. Diameter 3. TSH 4. TSS |
1. (I)88.57>(C)68.57 (*) 2. * 3. * 4. *
|
|
Li (2018) |
1) 60 2) 60 |
1) 27 : 33 2) 23 : 37 |
1) 45.9±4.2 2) 45.6±4.1 |
1) 4.4±1.7 2) 4.2±1.6 |
Levothyroxine sodium +BHHBT |
Levothyroxine sodium |
6 m |
1. TER 2. Diameter 3. TSH 4. TSS |
1. (I)86.67>(C)63.33 (*) 2. * 3. * 4. *
|
|
Chen (2022) |
1) 34 2) 34 |
1) 8 : 26 2) 10 : 24 |
1) 49.23±7.80 2) 48.08±7.24 |
1) 8.14±4.41 2) 8.26±3.68 |
BHHBT |
N/A |
2 m |
1. TER 2. TSS 3. Diameter 4. fT3 5. fT4 6. TSH |
1. (I)85.29>(C)8.82 (**) 2. ** 3. † 4. † 5. † 6. †
|
1) 문헌 정보
최종 선정된 5편 14-18의 연구는 모두 무작위 대조군 연구(RCTs)이며, 중국에서 출판되었다.갑상선 결절 환자에 대한 반하후박탕을 기본으로 한 가미방의 갑상선 결절에 대한 치료 효과를 치료 없이 경과 관찰하거나 양약만 단독 사용했을 경우와의 효과를 비교한 논문들이다.
2) 진단기준
진단기준으로 ≪中国甲状腺疾病诊治指南≫ 14-17를 사용한 논문 4편, ≪甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南≫ 18을 사용한 논문 1편, ≪中药新药临床研究指导原则≫ 14,16-18을 사용한 논문 4편으로 5편 모두 진단기준을 제시하였다.
3) 실험군 및 대조군
(1) 연구대상자의 특성 및 치료기간
연구대상자의 수는 58명에서 120명까지 다양하였고 평균 76명이었다. 총 380명의 연구대상자 중 실험군 190명, 대조군 190명이었다. 남녀 각각의 연구대상자 수는 평균 남성 27.4명, 여성 48.6명이었으며, 평균 연령은 모두 40대였다. 치료기간은 2개월부터 6개월까지 다양하였다. 문헌별로 6개월이 3편 14,16,17, 2개월이 2편 15,18이었다. 질병 평균 경과기간은 4년이 3편 14,16,17, 6년이 1편 15, 8년이 1편 18이었다.
(2) 치료군의 중재
선별된 논문 중 반하후박탕 원방만을 사용한 논문은 없었고, 5편 모두 반하후박탕가미방을 중재로 사용하였으며 주증상이나 변증에 따라 기본 처방에 약재를 가감하였다. 치료군은 반하후박탕가미방 단독 치료군 2편 15,18, 반하후박탕가미방과 양약 병용 치료군3편 14,16,17으로 분류할 수 있다. Table 2에 각 문헌별 사용된 처방 구성, 용량 및 가감법을 정리하였다.≪金櫃要略≫에서 언급한 半夏, 厚朴, 茯苓, 蘇葉, 生姜으로 구성된 반하후박탕 원방에 가감한 처방을 사용하였다. 1편의 연구에서는 生姜을 감하였다. 추가한 약재들의 빈도를 살펴보면 川芎이 5편으로 제일 많았다. 그 외에도 紅花, 昆布, 黃芩, 梔子, 海藻, 白芥子는 모두 3편에서 사용되었다. 그 외에도 柴胡, 牡蠣, 夏枯草, 玄蔘 등을 사용하기도 하였다.
Table 2
Composition of Banhahubak-tang-gami Used in 5 Included Studies
First author (year) |
Basic medicinal herbs |
Additional medicinal herbs |
Shan (2024) |
PinelliaeRhizoma (半夏), Magnoliae Cortex (厚补), Poria Sclerotium (茯苓), Perillae Folium (蘇葉) 15 g |
Carthami Flos (紅花) 15 g, Laminariae Thallus (昆布) 15 g, Scutellariabaicalensis (黄芩) 20 g, Sargassum (海藻) 12 g, Gardenia jasminoides (栀子) 12 g, Cnidium officinale (川芎) 15 g, Brassicae Semen (白芥子) 15 g |
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Tian (2023) |
PinelliaeRhizoma (半夏) 9 g, Magnoliae Cortex (厚补) 10 g, Poria Sclerotium (茯苓) 12 g, Perillae Folium (蘇葉) 9 g, ZingiberisRhizoma (生姜) 6 g |
Bupleuri Radix (柴胡) 10 g, Glycyrrhiza uralensis (甘草) 5 g, Ostrea gigas (牡蛎) 20 g, Prunella vulgaris (夏枯草) 15 g, Scrophulariabuergeriana (玄参) 10 g, Cnidium officinale (川芎) 10 g |
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Wang (2018) |
PinelliaeRhizoma (半夏), Magnoliae Cortex (厚补), Poria Sclerotium (茯苓), Perillae Folium (蘇葉) 15 g, ZingiberisRhizoma (生姜) 3片 |
Laminariae Thallus (昆布) 15 g, Carthami Flos (紅花) 15 g, Scutellariabaicalensis (黄芩) 20 g, Brassicae Semen (白芥子) 15 g, Cnidium officinale (川芎) 15 g, Sargassum (海藻) 12 g, Gardenia jasminoides (栀子)12 g |
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Li (2018) |
PinelliaeRhizoma (半夏) 15 g, Magnoliae Cortex (厚补) 15 g, Poria Sclerotium (茯苓) 15 g, Perillae Folium (蘇葉) 15 g ZingiberisRhizoma (生姜) 3片 |
Laminariae Thallus (昆布) 15 g, Scutellariabaicalensis (黄芩) 20 g, Carthami Flos (紅花) 15 g, Sargassum (海藻) 12 g, Gardenia jasminoides (栀子) 12 g, Cnidium officinale (川芎) 15 g, Brassicae Semen (白芥子) 15 g |
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Chen (2022) |
PinelliaeRhizoma (半夏) 9 g, Magnoliae Cortex (厚补) 10 g, Poria Sclerotium (茯苓) 12 g, Perillae Folium (蘇葉) 9 g, ZingiberisRhizoma (生姜) 6 g |
Bupleurum falcatum (柴胡)10 g, Citrus unshiu (陳皮) 10 g, Glycyrrhiza uralensis (甘草) 5 g, Prunella vulgaris (夏枯草) 15 g, Ostrea gigas (牡蛎) 20 g, Cnidium officinale (川芎) 10 g, Scrophulariabuergeriana (玄参) 10 g |
(3) 대조군의 중재
대조군의 중재로 치료없이 경과 관찰하거나, 양약이 단독 사용되었다. 경과관찰한 논문 2편 15,18, 양약 단독 사용한 논문 3편 14,16,17이었다.
약 복용 없이 경과 관찰한 논문 2편 15,18은 모두 미국 갑상선협회(ATA) 지침 및 ≪中国甲状腺疾病诊治指南≫의 관련 권장 사항에 따라 치료를 받지 않고 경과 관찰하였다.
양약을 사용한 논문 3편 14,16,17에서 사용된 양약은 모두 Levothyroxine sodium 50 μg이었으며, 하루에 1회 각 대상자들의 갑상선 기능을 한 달 단위로 평가하여 그에 따라 25~50 μg내에서 조절하여 경구 복용하였다. Levothyroxine sodium은 갑상선기능저하증에서 호르몬 대체 요법으로 자주 사용되는 양약으로, 악성 갑상선 결절에서 갑상선 호르몬 분비를 억제하고, 갑상선종의 성장을 예방하는 데 효과가 있다 19.
(4) 결과지표
결과지표로는 총유효율(total effective rate, TER), 갑상선 최대 결절 직경, 혈중 TSH 수치, 중의임상점수(TCM Symptom Score, TSS) 등이 활용되었다. 총 유효율이 4회 14,16-18, 갑상선 최대 결절 직경이 5회 14-18, TSH가 5회 14-18, 중의임상점수가 5회 14-18 사용되었다. 혈중 free T4, free T3 수치가 2회 15,18 그 외에도 이상반응, 치료만족도 등이 사용되었다.
TER은 임상 증상 개선 정도 및 초음파 및 촉진상 갑상선결절 크기 감소 정도를 평가한 것으로 현효(顯效), 유효(有效), 무효(無效) 3단계 또는 완치(痊愈), 현효(顯效), 유효(有效), 무효(無效) 4단계로 구분하여 반하후박탕가미방의 치료효과를 구분하고 ‘顯效+有效/총 표본 크기*100’ 또는 ‘痊愈+顯效+有效/총 표본 크기*100’으로 계산하여 소수점 두 번째 자리에서 반올림하여 결과값을 산출하였다.
TSS는 중의임상점수로 각 문헌에서 여러 방법에 따라 증상의 심각성에 대해 수치화하여 나타낸 것으로, 낮을수록 증상 관련 불편감이 적은 것이다. TSS는 인후부경색감, 情志抑郁, 흉민, 心悸, 喉中有痰, 竄痛, 善太息등 갑상선결절로 인해 동반되는 증상에 대한 점수이며, 사용된 5편의 논문 중 4편 14,16-18은 총 합계 점수로 나타내었고, 1편 15은 개별 증상별 점수를 나타내었다.
갑상선 최대 결절 직경은 초음파로 가장 큰 직경을 측정하여 그 값을 나타낸 것이고, TSH, free T3, free T4는 각각 환자의 혈중 호르몬 수치를 측정하여 나타낸 것이다.
3. 비뚤림 위험 평가(Fig. 2)
Fig. 2
Graph and summary of risk of bias.
1) 무작위 배정순서 생성
5편의 연구 중 무작위 배정순서 방법에 대해 언급한 연구는 3편 14,15,17이며, 3편 모두 난수표를 사용했다고 밝혀 3편에 대해서 Low risk로 평가하였다. 나머지 논문 2편 16,17에서는 무작위 배정순서 방법에 대해 명확히 제시하지 않았으므로 Unclear risk로 평가하였다.
2) 배정순서 은폐
5편의 연구 모두에서 배정순서 은폐에 관하여 제시하지 않았으므로 Unclear risk로 평가하였다.
3) 연구 참여자와 연구자에 대한 눈가림
1편 16의 연구에서는 이중맹검법을 시행했다고 밝혀 Low risk로 평가하였다. 나머지 논문 4편 14,15,17,18에서는 연구 참여자와 연구자에 대한 눈가림에 대해 제시하지 않았으므로 Unclear risk로 평가하였다.
4) 결과 평가에 대한 눈가림
5편의 연구 모두에서 결과 평가에 대한 눈가림에 관하여 제시하지 않았으므로 Unclear risk로 평가하였다.
5) 불충분한 결과 자료
모든 연구에서 탈락자에 대한 직접적인 언급이 없었으나, 연구 시작 시의 연구대상자 수와 결과분석 시의 연구대상자 수가 같아 결측치가 없으므로 Low risk로 평가하였다.
6) 선택적 보고
모든 연구에서 프로토콜에 언급하지 않았고, 프로토콜의 비뚤림 정도를 판단할 근거가 충분하지 못하여 Unclear risk로 평가하였다.
7) 그 외 비뚤림
모든 연구에서 추가 비뚤림 가능성에 대한 여지가 있으나, 비뚤림의 위험이 어느 정도일지 평가할 만한 근거가 충분하지 못하여 Unclear risk로 평가하였다.
4. 메타분석 결과
선정된 5편의 문헌을 각 결과지표의 종류에 의거하여 실험군과 대조군으로 나누어 비교 분석하였다.
1) 총 유효율(TER)
TER은 총 4편 14,16-18의 연구에서 지표로 사용하였으며, 반하후박탕가미방과 양약 병행 치료군과 양약 치료군 및 반하후박탕가미방 치료군과 경과관찰한 군의 비교를 분석하였다. 반하후박탕가미방을 사용한 치료군은 경과관찰 및 양약치료만 시행한 대조군에 비하여 1.62배 높은 유효율을 보였다 (RR : 1.62, 95% CI 1.10~2.38, P=0.02). I 2=83%로 문헌들간의 이질성은 높았다.
Fig. 3
Result of meta-analysis for total effective rate.
2) 갑상선 최대 결절 직경 크기
갑상선 최대 결절 직경 크기는 5편 14-18의 연구에서 지표로 사용되었으며, 반하후박탕가미방과 양약 병행 치료군과 양약 치료군 및 반하후박탕가미방 치료군과 경과관찰한 군의 비교를 분석하였다. 반하후박탕가미방을 사용한 치료군은 경과관찰 및 양약치료만 시행한 대조군에 비하여 치료군의 평균이 2.85 낮게 분석되어, 반하후박탕가미방 치료가 유의미한 결과가 있음을 알 수 있었다(RR : -2.85, 95% CI -4.62~-1.07, P=0.002). I 2=95%로 문헌들간의 이질성은 높았다.
Fig. 4
Result of meta-analysis for maximum thyroid nodule diameter.
3) TSH
TSH 수치는 5편 14-18의 연구에서 지표로 사용되었으며, 반하후박탕가미방과 양약 병행 치료군과 양약 치료군 및 반하후박탕가미방 치료군과 경과관찰한 군의 비교를 분석하였다. 반하후박탕가미방을 사용한 치료군은 경과관찰 및 양약치료만 시행한 대조군에 비하여 치료군의 평균이 0.15 낮게 분석되어, 반하후박탕가미방 치료가 유의미한 결과가 있음을 알 수 있었다(RR : -0.15, 95% CI -0.24~ -0.07, P=0.00004). I 2=41%로 문헌들 간의 이질성은 낮았다.
Fig. 5
Result of meta-analysis for TSH.
4) TSS
TSS수치는 5편 14-18의 연구에서 지표로 사용되었으며 4편 14,16-18의 연구는 종합적인 점수를, 1편 9의 연구에서는 각 증상별 개별 점수를 제시하였다. 개별 점수를 제시한 1편의 연구는 제외하고 4편의 연구만 메타분석에 사용하였다. 반하후박탕가미방과 양약 병행 치료군과 양약 치료군 및 반하후박탕가미방 치료군과 경과관찰한 군의 비교를 분석하였다. 반하후박탕가미방을 사용한 치료군은 경과관찰 및 양약치료만 시행한 대조군에 비하여 치료군의 평균이 2.75 낮게 분석되어, 반하후박탕가미방 치료가 유의미한 결과가 있음을 알 수 있었다(RR : -2.75, 95% CI -3.41~-2.09, P=0.0005). I 2=83%로 문헌들 간의 이질성은 높았다.
Fig. 6
Result of meta-analysis for TCM symptom score.
5) free T3, free T4
free T3 및 free T4 수치는 2편 15,18의 연구에서 지표로 사용되었으며, 2편의 연구에서 모두 치료군 및 대조군의 치료 전후 수치에 대해 P>0.05로 통계적으로 유의한 차이가 없어 메타분석을 진행하지 않았다.
6) 이상반응
이상반응에 대하여서는 1편 14의 연구에서 치료군과 대조군 치료 후 설사, 두근거림, 불면, 입마름 등의 이상반응을 비교하였으며, P>0.05로 두 그룹간의 차이가 없다는 결과를 보였다. 나머지 4편의 연구에서는 이상반응에 대한 언급이 없었다.
IV. 고 찰
갑상선 결절은 갑상선 세포의 과증식으로 갑상선 조직의 일부가 커진 것을 의미한다. 갑상선 결절의 유병률은 전체 인구의 60%가량으로 높으며, 이중 악성으로 판명되는 경우는 5%가량으로 적다. 갑상선 결절의 유병률은 증가를 보이고 있으며, 이는 초음파 등 진단기기의 발달 및 의료 접근성의 증가가 원인일 수 있다. 또한 비만 및 대사증후군과 갑상선 결절의 유병률과의 상관관계를 통해 비만 및 대사증후군의 증가 또한 유병률 증가에 영향을 끼쳤을 것으로 보인다. 갑상선 결절에 대한 발병 원인은 다양하며, 아직 뚜렷하게 밝혀진 것은 없다 2.
갑상선 결절의 치료에 있어서 대부분의 무증상 결절은 치료 없이 추적관찰만 한다. 악성이거나 혹은 악성 여부와 관계없이 크기가 너무 커져 기도나 주위 조직을 압박하여 증상을 일으키게 되면 절제를 고려할 수 있으나, 악성 가능성은 매우 낮으며 침습적 치료의 부작용을 고려하여 잘 시행하지는 않는다. 부작용으로는 수술로 인한 흉터 및 수술 합병증으로 갑상선 기능 저하증, 되돌이 후두신경 마비, 부갑상선 기능 저하증 등의 부작용이 생길 수 있다 1. 약물 요법으로 갑상선 호르몬제인 레보티록신 등을 복용하기도 하는데, 이는 혈청 TSH를 억제하고 결절을 축소시킬 수 있지만, 장기간 복용하면 심혈관 및 골격근에 부정적인 영향을 미치는 등 복용으로 얻을 수 있는 이득보다 위해가 크기 때문에 적극적으로 권고되지는 않는다 9. 또한 점점 레보티록신 복용이 갑상선 결절에 효과를 보이지 않는다는 실험 연구 결과들이 나오고 있다. 2012년 Mohammadali Bayani 등이 시행한 연구 20에 따르면 레보티록신 복용군과 경과관찰한 군 사이의 갑상선 호르몬 수치 및 갑상선 결절 크기가 유사하여, 레보티록신 치료가 갑상선 양성 결절 크기에 변화를 주지 않는 다는 결론을 내렸다. 이러한 부작용 및 불확실한 치료효과로 양의학에서는 무증상 갑상선 결절에 대하여서는 경과관찰 외에는 적극적 치료를 권하지 않으며 치료적 한계를 지닌다. 따라서 한의학 치료가 양약 치료와의 병행을 통해 갑상선 호르몬제 복용을 조절하여 장기간의 약물 요법으로 인한 부작용을 감소시키거나, 한의학 치료 단독으로도 훨씬 적은 부작용으로 갑상선 결절 크기 감소에 효과를 보일 수 있다면, 이를 고려해 볼 가치가 있다.
한의학에서 갑상선 결절은 癭病에 속하며, 전국시대의 ≪庄子・德充符≫에 최초로 언급되었다. 또한 ≪诸病源候论・瘿候≫에서는 情志內傷과 환경 및 식사에 의해 발생한 것으로 보고, ≪济生方・瘿瘤论治≫에서는 주로 喜怒의 조절이 잘 이루어지지 않고 근심이 지나쳐 기혈이 정체되어 발병한다고 하였다. ≪外科正宗・瘿瘤≫에서는 氣滯, 痰濁, 瘀血 등의 병리적 산물이 목에 壅結하여 발생했다고 서술하였다 5. 따라서 병리기전은 氣血凝滯, 痰組經絡으로 그 처방으로는 理氣, 化痰, 淸瘀, 解結해주는 처방이 적합할 것이다. 통치방으로는 四海舒鬱丸, 海藻玉壺湯, 消瘰丸 등이 있다. 四海舒鬱丸은 青木香, 陳皮, 海蛤粉을 주요 약재로 하며 行氣化痰, 軟堅하고, 海藻玉壺湯은 海藻, 昆布, 海带를 군약으로 하며 化痰軟堅하여, 氣血結聚의 증을 치료한다 6.
반하후박탕(半夏厚朴湯)은 금궤요략에 최초로 수록된 처방으로, 그 효능은 理氣降逆하고 化痰散結하다. 반하후박탕은 주로 위식도역류질환 및 매핵기 증상에 대해 자주 사용된다. 그 외에 우울증에 대해 반하후박탕이 우울 및 불안 척도를 개선하는 등 항우울 작용을 하여 효과를 보인다는 연구 결과도 있다 21. 반하후박탕을 구성하는 약재는 반하, 후박, 복령, 소엽, 생강 5가지 약재이다. 각 구성 약재들을 살펴보면 반하는 化痰止嘔, 燥濕降逆, 消痞散結하는 효능을 가지며, 특히 반하의 辛味의 消痞散結하는 효능이 癭瘤瘰癧 증에 적용하여 치료한다. 후박은 燥濕化痰, 下氣除滿하는 효능을 가지며, 有形의 積을 導下하고 無形의 滯를 散하여 積滯로 인한 모든 증상을 치료한다. 이 두 약재가 반하후박탕을 구성하는 주요 약재로써 반하의 化痰 효과, 후박의 理氣 효과는 相補하여 氣滯痰凝의 결과로 발생한 갑상선 결절에 대해 효과를 보일 것이다. 복령은 利水渗濕, 健脾寧心하는 효능을 가진다. 소엽은 解表散寒, 行氣和胃하며 약성을 위로 올려 인후부에 작용하도록 돕는다. 생강은 解表散寒, 溫中止嘔, 化痰止咳, 解毒하는 효능을 가진다 21. 이 약재들은 종합적으로 작용하여 行氣散結, 降逆化痰하며 痰氣凝滯한 증상을 치료하여, 매핵기 등의 형태가 없는 氣鬱痰凝증 뿐아니라 같은 기전으로 발생한 형태가 있는 상부의 氣鬱痰結 증상을 치료할 수 있다 22. 반하후박탕은 이러한 치법을 통해 갑상선결절의 병리기전을 개선할 수 있을 것으로 보고 연구를 시행하였다.
체내 활성산소(reactive oxygen species, ROS)의 증가 및 이로 인한 산화 스트레스의 발생은 갑상선 질환과 관련이 있다는 연구가 있다 23. 갑상선 호르몬의 합성에 ROS가 관여하고, 갑상선 호르몬은 체내 ROS를 조절하는 등 갑상선 기능은 ROS에 의존하므로 갑상선은 산화적 손상에 민감하다. 특히 산화 스트레스는 갑상선 세포 증식을 촉진하며 갑상선 결절 생성 및 심화에 관여하며, 갑상선 결절 환자는 산화-환원 평형 및 항산화 방어의 손상을 보인다 24. 반하 추출물이 생쥐의 혈청에서 과도한 ROS를 제거하며 항산화 효과를 보였다는 실험 연구가 있다 25. 후박의 성분인 Honokiol도 과도한 ROS의 축적을 막아 산화 스트레스 생성을 억제한다 26. 이는 반하후박탕의 군약인 반하, 후박이 갑상선결절에 효과를 보인 다는 것을 약리학적으로 뒷받침한다.
본 연구에서는 양성 갑상선 결절에 대한 반하후박탕의 치료 효과를 확인하기 위해 중국에서 출판된 5편의 RCT 연구를 대상으로 체계적 문헌 고찰 및 메타분석을 시행하였다. 레보티록신은 혈청 TSH를 억제하고 결절을 축소시킬 수 있지만 환자가 장기간 사용하면 다양한 정도의 부작용이 나타나기 쉽고 무증상 갑상선 기능 항진증을 유발하여 심혈관 및 골격근에 부정적인 영향을 미친다.
5편의 문헌은 치료군의 중재에 따라 반하후박탕가미방 단독 사용군, 반하후박탕가미방과 양약병용군으로 나눌 수 있었다. 대조군의 중재에 따라 경과관찰군, 양약 단독 사용군으로 나눌 수 있었다. 반하후박탕 가미방은 반하, 후박, 복령, 소엽, 생강으로 구성된 반하후박탕 기본방에 川芎, 昆布, 海藻, 紅花 등 化痰, 祛瘀, 理氣 효능이 있는 약재들을 가하여 투약하였다. 川芎, 紅花는 味辛로 발산하는 성질이 있으며, 活血祛瘀약으로 瘀에 적용하여 血瘀의 기전으로 발생한 갑상선 결절의 치료에 대해 반하후박탕을 보완하는 효과가 있을 것이다. 海藻, 昆布는 消痰, 軟堅散結하는 효능을 가져 갑상선 결절에 대한 반하후박탕 치료에 시너지 효과를 보일 것이다 27. 약리학적으로 海藻, 昆布는 요오드를 함유하고 있어, 요오드 결핍으로 인한 갑상선 결절에 일정한 효과가 있는 것으로 여겨진다. 또한 海藻, 昆布의 퀘르세틴, 아라키돈산 성분들이 갑상선 결절 감소에 효과가 있다는 연구결과가 있다 28. 사용된 양약은 Levothyroxine sodium이었다. Levothyroxine은 합성갑상선 호르몬제이며, TSH 분비를 억제하여 갑상선 세포의 비대와 과형성을 감소시킨다 20. 결과 지표로는 TER, 갑상선 결절 최대 직경, TSH 수치, TSS, fT3 및 fT4 수치가 있었다. 각 지표에 대해 치료군이 대조군에 비해 더 유의한 치료 효과를 보였다.
5편의 RCT 연구에 대한 메타 분석은 결과 지표별로 경과관찰하거나 양약 단독 사용한 대조군의 치료를 기본으로 반하후박탕가미방 복용을 추가로한 치료군에 대해 비교하여 시행하였다. 메타 분석 결과 TER에 대해 치료군은 대조군에 비해 1.62배 높은 총유효율을 보여 통계적으로 유의미한 결과를 보였다. 초음파로 측정한 갑상선 결절 최대 직경 크기에 대해 치료군은 대조군에 비해 2.85 낮게 나와 통계적으로 유의미한 결과를 보였으며, TSH 수치에 대해 평균 차이는 -0.15로 치료군이 대조군에 비해 TSH수치 값이 더 낮은 경향을 보였다. 따라서 반하후박탕가미방 복용은 갑상선 결절의 직접적인 크기 및 갑상선 세포의 비대 및 과형성을 유발하는 호르몬의 수치에도 긍정적인 효과를 보이는 것으로 보인다. 자각적인 증상에 대한 수치인 TSS에 대해서도 평균 차이는 -2.75로 치료군이 대조군에 비해 증상 점수가 2.75점 더 낮게 나와 통계적으로 유의미한 결과를 보였다. Free T3 및 free T4 수치에 대해서는 치료군과 대조군에서 치료 후 P>0.05로 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않아 메타분석을 시행하지 않았다. 종합적으로 반하후박탕가미방을 복용한 군들은 경과관찰 및 양약단독 사용군보다 TER, 갑상선 결절 최대 직경 크기, TSH 수치, TSS 등 전반적인 갑상선 결절과 관련된 지표에 대해 통계적으로 유의미한 결과를 보이며, 치료 효과가 있음을 확인할 수 있었다. 1편 14의 연구에서는 치료군과 대조군 치료 후 설사, 두근거림, 불면, 입마름 등의 이상반응을 비교하였으며, P>0.05로 두 그룹간의 차이가 없다는 결과를 보였다. 나머지 4편의 연구에서는 이상반응에 대한 언급이 없었다.
본 연구의 한계점은 다음과 같다. 첫째, 메타분석을 시행한 연구 수가 총 5편으로 그 수가 적고 연구대상자 수 역시 평균 76명으로 충분하지 않았다. 추후 충분한 연구대상자를 대상으로 한 대규모의 무작위 대조 연구가 충분히 시행되어 연구의 정밀성을 높일 필요가 있다. 둘째, 5편의 연구는 모두 중국에서 출판된 연구로 출판 및 언어 편향의 가능성도 있다. 충분한 다국적 연구가 추가적으로 진행될 필요가 있다. 셋째, 각 연구대상자들의 병정기간, 실제 치료기간, 갑상선 결절의 정도와 결과지표 중 TER 및 TSS의 산출기준이 상이하였다는 점이 한계가 있다. 넷째, 치료에 대한 이상반응의 언급이 1편의 연구에만 있었으며, 나머지 4편에서는 부작용에 대한 언급이 없었다. 다섯째, 비뚤림 위험에 대해 배정순서 은폐, 결과평가에 관한 눈가림, 프로토콜에 관하여는 5편의 연구 모두가 제시하고 있지 않았고, 연구참여자와 연구자에 대한 눈가림에 대해서는 1편의 연구만 제시하고 있어 대부분의 비뚤림 위험성에 대해 불확실하다고 평가되어 연구의 질이 낮았다. 비뚤림 위험성을 낮추고 질적 수준을 높일 수 있는 연구가 필요할 것으로 사료된다. 여섯째, 5편의 각 논문에 사용한 반하후박탕 가미방의 처방 구성이 모두 달라 반하후박탕 자체가 어떠한 작용으로 효과를 보였는지 명확히 설명하기 어렵다. 향후 표준화된 처방 구성을 적용한 연구들이 필요할 것으로 사료된다.
이러한 한계점에도 불구하고, 본 연구에서 시행한 체계적 문헌 고찰과 메타 분석 결과, 반하후박탕가미방이 양성 갑상선 결절에 대해 유의한 효과가 있음을 확인하였다. 본 연구는 양성 갑상선 결절의 관리에 한의학적 치료 적용에 근거를 마련했다는 점에서 의의가 있다. 향후 상기 한계점을 보완한 높은 근거 수준을 가진 연구들이 더 진행할 필요가 있을 것으로 사료된다.
V. 결 론
본 연구는 반하후박탕가미방의 양성 갑상선 결절에 대한 치료효과를 확인하기 위해 5편의 RCTs를 분석하였으며 다음과 같은 결론을 얻었다.
반하후박탕가미방 치료군이 경과관찰 하거나 양약만 복용한 대조군보다 총유효율에 통계적으로 유의한 증가를 보였다.
반하후박탕가미방 치료군은 경과관찰 하거나 양약만 복용한 대조군보다 갑상선 결절 최대 직경 크기, TSH 수치에 대해 통계적으로 유의한 감소를 보였다.
반하후박탕가미방 치료군은 경과관찰 하거나 양약만 복용한 대조군보다 인후부경색감, 情志抑郁, 흉민, 心悸, 喉中有痰, 竄痛, 善太息 등의 증상에 대한 중의 임상증상점수에서 통계적으로 유의한 감소를 보였다.
포함된 논문의 및 연구대상자 수가 적고, 각 논문의 질이 전반적으로 낮았으며, 비뚤림 위험에 대한 항목에서 대부분 불확실하다고 평가되었다. 향후 이를 보완해줄 양질의 대규모 연구가 필요하다 사료된다.
이상으로 반하후박탕가미방의 복용의 양성 갑상선 결절을 관리 및 치료에 대한 효과를 확인하였으나, 추후 한계점들이 보완된 추가 연구들이 필요할 것으로 사료된다.
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Appendices
【Supplementary 1】
Search terms and search formula used in database
Database |
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Results |
PubMed |
(Thyroid Nodule[mh] OR Thyroid[mh] OR “TN”) AND (半夏厚朴湯[tiab] OR banxiahoupu tang[tiab] OR banxiahoupu Decoction[tiab] OR banhahubaktang [tiab] OR pinellia and officinal magnolia bark decoction[tiab]) |
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Cochrane library |
(Thyroid Nodule OR Thyroid OR “TN”) AND(半夏厚朴湯OR banxiahoupu tang OR banxiahoupu Decoction OR banhahubaktang OR pinellia and officinal magnolia bark decoction) |
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Embase |
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CiNii |
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