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The Journal of Internal Korean Medicine > Volume 45(6); 2024 > Article
Osimertinib과 한약의 약물 상호작용 및 항암 효과에 대한 문헌 고찰 : 보중익기탕 및 황련해독탕을 중심으로

Abstract

Objective:

To investigate the interactions and potential anticancer effects of combining osimertinib with Bojungikgi-tang (BJIKT) and Hwanglyeonhaedok-tang (HLHDT) in non-small cell lung cancer (NSCLC) treatment.

Methods:

A literature review was conducted to evaluate drug interaction risks and therapeutic efficacy using pharmacokinetic models.

Results:

BJIKT was found to enhance the immune response, while HLHDT exhibited anti-inflammatory properties, with a minimal risk of CYP3A4 inhibition. These findings suggest the potential benefits of combining these herbal formulas with osimertinib to improve its therapeutic effects and minimize side effects.

Conclusion:

The combination of BJIKT and HLHDT with osimertinib shows promise as a supportive treatment strategy for NSCLC. However, further in-depth clinical studies are essential to confirm safety and efficacy.

I. 서 론

폐암은 전 세계적으로 높은 사망률을 보이는 암 중 하나이며, 한국에서도 주요한 암 사망 원인으로 자리 잡고 있다. 2022년 한국의 국가암등록통계에 따르면 폐암은 모든 암 중 3위를 차지하며, 그중 약 85%는 비소세포폐암(NSCLC)으로 보고된다. NSCLC 환자에게 가장 중요한 치료 전략 중 하나는 EGFR 돌연변이와 관련된 티로신 키나제 억제제(TKI)의 사용이다. 특히 3세대 TKI인 Osimertinib는 T790M 돌연변이를 표적으로 하여 환자들에게 강력한 항암 효과를 보인다1,2.
Osimertinib은 EGFR 돌연변이를 가진 환자들에게 초기 치료에서 효과적이지만, 시간이 지남에 따라 내성 문제가 발생할 수 있다. 내성의 원인으로는 EGFR 외 돌연변이나 MET, HER2 경로의 활성화 등이 있으며, 이러한 내성은 항암제의 치료 효과를 저하시키는 주요 원인으로 작용한다1,2. 또한, Osimertinib 사용 중 피부 발진, 설사, 간 기능 이상, 심장 독성(QT 간격 연장)등 다양한 부작용이 나타나며, 장기 치료 시 환자의 삶의 질에 부정적인 영향을 미칠 수 있다3.
한국을 비롯한 동양권에서는 전통 한약이 암 치료에 보완적 치료로 널리 사용되고 있다. 전통 한약은 주로 면역력 증진, 염증 억제, 피로 완화 등을 목표로 하며, 항암 치료와 병행할 때 그 효과를 높일 수 있는 가능성을 보여준다4. 그중 대표적인 한약으로 보험 급여 대상에 포함되어 있는 보중익기탕(BJIKT)과 황련해독탕(HLHDT)은 암 환자들에게 면역 기능 강화와 염증 완화 효과를 제공하는 것으로 보고되고 있다4,5. 보중익기탕은 인삼, 황기, 감초 등 여러 약재로 구성되어 있으며, 면역력을 강화하고 체력을 증진시킴으로써 항암 치료 중 발생하는 피로와 식욕 부진, 백혈구 감소증 등의 부작용을 줄이는 데 도움이 될 수 있다. 보중익기탕의 주요 성분인 진세노사이드는 암세포의 자멸사를 유도하고, 암 치료에 보완적인 역할을 할 수 있다는 연구가 보고된바 있다5. 황련해독탕은 황련, 황금, 황백 등으로 구성된 약재로, 주로 항염증 및 해독 작용을 통해 종양 주변의 염증성 환경을 개선할 수 있다. 특히, 황련해독탕의 주요 성분인 베르베린(berberine)은 CYP3A4 억제 특성을 가지고 있어 Osimertinib과 병용 시 혈중 농도를 증가시켜 항암 효과를 극대화할 가능성이 있다6. 또한, 베르베린은 항암 치료 과정에서 발생하는 암세포 자멸사를 촉진하고, 종양의 성장을 억제하는 작용을 하므로, 항암제와의 시너지 효과를 기대할 수 있다6.
기존 연구에서 보중익기탕과 황련해독탕이 1세대 EGFR-TKI인 Gefitinib, Erlotinib 등7,8과의 상호작용이 보고된 바 있고, 2세대 EGFR-TKI인 Afatinib의 병용 효과에 대한 연구도 일부 이루어졌다9,10. 이 두 한약은 보험 급여 대상에 포함되어 있어 환자들이 쉽게 접근할 수 있으며, 폐암을 포함한 다양한 암의 항암치료의 부작용 완화에 활용되고 있다11. 그러나 현재 임상적으로 광범위하게 사용되고 있는 3세대 EGFR-TKI인 Osimertinib과의 병용에 관한 연구는 아직 이루어지지 않은 상태이다. 따라서 본 연구에서 Osimertinib과의 병용 가능성을 평가하기에 적합한 약물로 선정하였다.
본 연구는 Osimertinib과 보중익기탕, 황련해독탕의 병용 시 발생할 수 있는 약물 상호작용, 안전성 및 항암 효과를 문헌을 통해 고찰하고, 암 치료에서 보완적 요법으로서의 가능성을 평가하여 추후 실험연구 및 임상연구의 기틀을 마련하고자 하였다.

II. 연구대상 및 방법

1. 병용투여 문헌 검색

Osimertinib과 보중익기탕, 황련해독탕 병용투여의 결과를 조사하기 위해 국내외 데이터베이스를 이용해 문헌검색을 수행하였다. 국내 문헌검색을 위해 한술연구정보서비스(RISS), KoreaMed, 한국의학논문데이터베이스(kmbase), 한국학술정보(KISS), 과학기술정보통합서비스(NDSL)과 전통의학정보포털(OASIS)를 이용하였으며, 국외 문헌검색을 위해 PubMed, Scopus, Google 학술검색을 검색도구로 이용하였다. 검색어는 “Osimertinib drug-drug interaction”, “EGFR-TKI”, “herbal medicine”, “Bojungikgi-tang”, “Hwanglyeonhaedok-tang”, “CYP3A4”를 조합하여 검색하였다. 문헌 종류는 학술지 논문으로 in vivo, in vitro 실험 연구, 증례보고, 임상연구, 환자대조군연구, 무작위대조군연구를 포함한 대상으로 하였으며, 언어 및 발표 연도에 제한을 두지 않았다.

2. 대상 문헌의 선정 및 자료 추출

위의 방법으로 검색된 논문의 제목과 초록을 2인의 연구자가 독립적으로 검토하여 포함, 배제문헌을 선정하였고, 각자의 선정 과정을 상호 교차검토 하였다. 일차적으로 Osimertinib과 보중익기탕 또는 황련해독탕의 약물상호작용을 분석한 연구를 선정하였으며, 부가적으로 EGFR과의 약물상호작용 연구를 포함하였다. 최종 선정된 문헌으로부터 주저자, 발행연도, 약물조합, 상호작용기전, 저자의 결론을 추출하였으며, 이러한 정보를 바탕으로 단독 투여 및 Osimertinib 또는 EGFR 억제제와의 약물상호작용과 기전, 임상적 반응을 분석하였다.

3. 약물 상호작용 안전성 평가 방법

Rate of Enzyme Inactivation(REI)을 적용하여 효소 반응 속도와 억제제 농도 간의 관계를 분석하였으며, 효소 비활성화 속도(kobs)를 수식을 통해 계산하였다12(Equation 1). Kinact는 최대 비활성화 속도 상수로, 억제제가 충분히 높은 농도일 때 효소가 최대한으로 비활성화되는 속도를 의미하며, [I]는 억제제의 농도, KI​는 억제제와 효소 간의 결합 친화도를 나타낸다. 이를 통해 효소 비활성화 속도와 억제 강도를 정량적으로 평가하였고, IC50 값을 사용하여 특정 억제제가 효소 활성을 50% 억제하는 데 필요한 농도를 측정하였다. IC50 값이 낮을수록 효소 억제 효과가 강함을 나타내며, 이러한 방법으로 약물 상호작용의 위험성을 평가하고, 안전성에 대한 정량적 평가를 수행하였다.
또한 Michaelis-Menten 모델을 사용하여 약물의 효소 반응 속도와 억제제 농도 간의 관계를 평가하였다. v는 특정 기질 농도에서의 반응 속도를 나타내며, Vmax는 최대 반응 속도, [S]는 기질의 농도, Km는 효소와 기질 간의 결합 친화도를 반영하는 값이다. 이를 통해 약물이 효소에 의해 대사되는 정도와 효율이 약물 상호작용에 미치는 영향을 평가하였으며, 약물이 효소와 결합하여 대사되는 과정에서의 반응 효율성과 잠재적인 상호작용 위험을 예측할 수 있다12(Equation 2).
kobs=kinact×[I]KI+[I]
Equation 1. Rate of enzyme inactivation.
υ=Vmax·[S]Km+[S]
Equation 2. Michaelis-Menten model.

III. 연구결과

1. 문헌 선정 결과

문헌을 검색한 결과, Osimertinib과 보중익기탕, 황련해독탕을 병용한 약물상호작용 연구는 확인할 수 없었으며, 포괄적인 범주로 확대하여 Osimertinib과 한약을 병행한 약물 상호작용 연구 또한 확인할 수 없었다. 그렇기에 Osimertinib, 보중익기탕, 황련해독탕 각각의 CYP3A4와 관련된 논문을 검토하여 약물 상호작용에 대한 안전성을 확인하였으며, 부가적으로 Osimertinib과 공통적인 기전을 가진 EGFR-TKI와 보중익기탕, 황련해독탕을 병용한 약물 상호작용 문헌을 검색하였다. EGFR-TKI는 CYP3A4 효소에 의해 대사되며, MET 및 HER2 증폭으로 인한 내성 기전이 동일하고 피부 및 위장관 독성과 같은 부작용을 공유한다13,14.
문헌검색 결과 최초 검색에서 수집한 669편의 문헌에서 68편의 중복문헌을 제거하고 601편의 문헌에 대하여 제목과 초록을 검토하였고, Osimertinib, EGFR-TKI, 황련해독탕, 보중익기탕과 관련되지 않은 문헌 453편을 제거하였다. 나머지 148편은 본문 전체를 검토하여 최종적으로 EGFR-TKI와 황련해독탕, 보중익기탕 병용투여 상호작용에 대한 연구결과 16건을 선택하였다(Fig. 1).
Fig. 1
Flow diagram.
jikm-45-6-1184-g001.jpg

2. Osimertinib의 내성 및 부작용

Osimertinib은 초기 비소세포폐암 치료에서 우수한 항암 효과를 나타내지만, 장기 사용에 따른 내성 발생이 주요한 한계로 작용한다. 이러한 내성 기전은 EGFR 의존성과 EGFR 비의존성으로 분류된다. EGFR 의존성 내성 기전은 주로 C797S 돌연변이에 의해 나타나며, 이는 Osimertinib의 결합 부위에 변형을 초래하여 약물의 결합력을 감소시킴으로써 내성을 유발한다. 반면, EGFR 비의존성 내성 기전은 MET 증폭, HER2 증폭, RAS/RAF 변이 등의 경로를 포함한다. MET 증폭은 PI3K/AKT 및 MAPK 신호 경로의 지속적인 활성화를 유도하여 항암제에 대한 저항성을 유지하며, HER2 증폭 또한 EGFR과 유사한 경로를 활성화하여 내성에 기여한다. RAS/RAF 변이의 경우, KRAS 및 BRAF와 같은 돌연변이가 EGFR 신호 경로를 교란하여 Osimertinib에 대한 저항성을 일으키는 주요 기전으로 작용한다15,16.
내성 극복을 위해 다양한 병용 요법이 제안되고 있으며, 특히 MET 억제제와 Osimertinib의 병용이 유의미한 효과를 나타낸 바 있다. 또한, HER2 및 NRAS와 같은 유전자 변이를 표적으로 하는 치료 전략 역시 개발 중으로, 이러한 접근법은 EGFR 억제제에 대한 치료 반응성을 개선할 수 있는 잠재력을 보인다. 그러나 Osimertinib 사용 시 피부 발진, 설사, 간독성 등의 부작용이 빈번히 보고되고 있어, 이러한 부작용 관리는 환자의 치료 지속성 및 삶의 질 향상을 위해 필수적이다1,2.
주요 부작용 중 피부 발진 및 건조한 피부와 같은 피부 관련 증상은 Osimertinib이 피부 세포의 증식과 재생을 담당하는 EGFR을 억제하기 때문에 발생하며, 이로 인해 피부 재생이 저해되어 다양한 염증 반응이 촉발된다. 설사 증상은 장 점막 세포에서 EGFR의 기능이 억제되어 장내 흡수 기능에 장애가 생김으로써 발생하며, 이러한 위장관 부작용은 환자의 치료 지속성을 저해하는 요인으로 작용할 수 있다. 또한, Osimertinib은 주로 CYP3A4 효소에 의해 대사되며, 이 과정에서 생성되는 일부 대사 산물이 간세포 독성을 유발할 가능성이 있다17.

3. 보중익기탕(BJIKT)의 항암 효과

보중익기탕은 면역력 강화와 체력 회복에 효과적이며, 항암 치료 중 발생하는 피로와 식욕 부진을 완화에 기여한다. 특히, NSCLC 환자를 대상으로 한 연구에서 보중익기탕이 항암제와 병용 투여될 때 피로 및 백혈구 감소증과 같은 부작용 완화에 기여할 수 있음이 확인되었다18. 보중익기탕은 MET 경로의 하위 경로인 PI3K-AKT 신호 경로를 억제하여 암세포의 증식과 생존을 저해하는 효과를 나타내었으며, T 림프구와 NK 세포의 활성화를 촉진하고 염증성 사이토카인을 억제함으로써 면역 반응을 개선하는 데 기여하였다. 또한, CD4/CD8 비율을 조절하고 Treg 세포를 억제함으로써 종양 미세환경에서의 면역 억제 기전을 완화하는 것으로 보고되었으며19,20, 이러한 기전은 면역 관문 억제제(ICIs)와 병용할 때 더 우수한 치료 반응을 보였다. MC38 종양 모델에서 PD-L1 면역 치료제와 병용 투여 시 종양 성장 억제와 면역 세포 활성화가 촉진되었으며, 종양 미세환경 조절을 통해 IL-17A와 같은 면역 억제성 사이토카인의 감소도 관찰되었다20. 이는 보중익기탕이 항암제의 치료 효과를 높이고 내성 극복에 기여할 수 있는 유망한 치료 옵션임을 시사한다(Table 1).
Table 1
Summary of Anti-Cancer Effects of Bojungikgi-tang
Authors /year Herbal-drug interaction Study design Target of interaction Key mechanism/effect Results
Ahn (2024)18 BJIKT+ Chemotherapy Systematic review and meta-analysis Cytotoxic Chemotherapy Prevented chemotherapy-induced leukopenia; improved White blood cell (WBC) count recovery Reduced leukopenia incidence, significant WBC count improvement

Zeng (2023)13 BJIKT, Osimertinib in vitro PI3K-AKT Inhibition of cell viability and proliferation, induction of cell apoptosis Inhibited the PI3K-AKT pathway, reduced viability of A549, H1299 cells induced apoptosis

Chun (2022)14 BJIKT+PD-L1 Immunotherapy in vivo Tumor microenvironment Enhances CD8+ T-cell, NK cell, infiltration in tumor tissue, reduces IL-17A, MDSCs Suppressed tumor growth, increased cytotoxic T-cell infiltration, prolonged survival, reduces IL-17A, MDSCs

BJIKT : Bojungikgi-tang, ICIs : Immune Checkpoint Inhibitors, WBC : White blood cell

4. 황련해독탕(HLHDT)의 항암 및 항염 효과

황련해독탕은 다양한 약리 기전을 통해 암 치료에 중요한 역할을 할 수 있는 전통 한약으로 평가되고 있다. 주요 성분인 베르베린(berberine)을 포함하고 있는 황련해독탕은 CYP3A4를 억제하여 Osimertinib의 혈중 농도를 증가시키며, 종양 주변 염증 억제와 암세포 자멸사(apoptosis) 촉진을 통해 새로운 단백질 합성을 차단함으로써 항암 효과를 극대화하여 암세포 성장 억제에 중요한 역할을 한다12,21. 또한 흑색종 세포주(B16F10) 마우스 모델을 활용한 동물실험에서 황련해독탕을 면역 관문 억제제(ICIs)와 병용할 때 단독 ICIs 치료보다 유의미한 효과를 관찰하였다22. 이는 Type 1 IFN 신호의 활성화와 활성산소(ROS) 생성 증가를 통해 TLR7/8 경로가 활성화되었기 때문이다. 이러한 경로의 활성화는 종양 조직 내 면역 반응을 증진시켜, 수지상 세포와 T 세포의 활성을 촉진하고 항암 면역 반응을 강화하여 종양 성장 억제와 생존율 증가로 이어졌다. 그리고 황련해독탕은 LPS로 유도된 대식세포의 염증 반응에서 NO(일산화질소)와 염증성 사이토카인인 IL-1β, IL-6, TNF-α의 생성을 억제함으로써 항염 효과를 보였다23. 이러한 결과를 통해 황련해독탕의 주요 성분이 종양 성장 억제, 면역 반응 촉진, 염증 완화의 다양한 기전을 통해 항암 치료에서 중요한 보조적 치료 전략으로 활용될 수 있음을 의미한다(Table 2).
Table 2
Summary of Anti-Cancer and Anti-Inflammatory Effects of Hwanglyeonhaedok-tang
Authors /year Herbal-drug interaction Study design Target of interaction Key mechanism/effect Results
Wang (2015)21 HLHDT in vitro/ invivo eEF2, AMPK/mTOR pathway Inhibition of eEF2, mTOR activation of AMPK suppression of protein synthesis Reducing eEF2 activity, inducing tumor suppression with low toxicity

Liu (2024)22 HLHDT+ICIs in vitro/ invivo TLR7/8 Pathway, type I IFN Signals Activation of TLR7/8, increased oxidative stress, enhanced tumor immune response Inhibited melanoma growth, increased tumor-infiltrating immune cells (DCs, CD4+, CD8+ T cells), prolonged survival

Yang (2011)23 HLHDT in vitro/ invivo NO, TNF-α, IL-1β, IL-6 Inhibition of NO, reduction of pro-inflammatory cytokines (TNF-α, IL-1β, IL-6) Anti-inflammatory effects

*HLHDT : Hwanglyeonhaedok-tang, ICIs : Immune Checkpoint Inhibitors, NO : Nitric Oxide

5. Osimertinib과 보중익기탕, 황련해독탕의 병용 시 약물 상호작용

1) 약물 상호작용과 안전성

황련해독탕과 보중익기탕의 대사 효소 억제 효과 및 약물 상호작용 분석 결과, 황련해독탕은 간 미세 소체에서 CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6에 대한 억제 효과를 보였으며, CYP3A4의 IC50값은 31.0 μg/mL로 확인되었다. 이를 REI에 적용하여 황련해독탕의 억제제 농도[I]가 효소 반응 속도에 미치는 영향을 평가한 결과, CYP3A4 억제 정도는 상대적으로 낮은 수준으로 나타났다. 또한, 보중익기탕의 CYP3A4에 대한 IC50 값은 879.60 μg/mL로 확인되었으며, 이는 Ketoconazole의 IC50 값인 0.04-0.2 μg/mL와 비교할 때 상대적으로 억제 강도가 낮음을 나타낸다. 이러한 결과는 보중익기탕과 황련해독탕을 Osimertinib과 병용할 경우, CYP3A4 억제에 따른 약물 상호작용 영향이 상대적으로 낮을 수 있음을 시사한다. 따라서, 효소 억제에 의한 상호작용 위험 또한 낮을 것으로 예상된다12,24,25(Table 3).
Table 3
Summary of Drug Interactions of Bojungikgi-tang, Hwanglyeonhaedok-tang and EGFR Inhibitors
Authors /year Herbal-drug interaction Study design Target of interaction Key mechanism/effect Results
Lee (2015)12 HLHDT in vitro CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6 CYP3A4 IC50 : 31.0 μg/mL Low risk of interaction with CYP3A4

Takahashi (2003)24 BJIKT in vitro CYP3A4 CYP3A4, Ki : 0.65 mg/mL Low risk of interaction with CYP3A4

Jin (2018)25 BJIKT in vitro CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 CYP3A4 IC50 : 879.60 μg/mL Low risk of interaction with Osimertinib

Zeng (2024)19 BJIKT+ EGFR in vitro EGFR, PI3K-AKT Inhibits EGFR, PI3K-AKT pathways Minimal DME inhibition, safety for combination

Zhou (2021)26 HLHDT+ Erlotinib in vitro/ in vivo STAT3, Bcl-2 Inhibits STAT3, Bcl-2, enhancing erlotinib-induced apoptosis Overcomes EGFR-TKI resistance

Sato (2015)27 BJIKT+ Cisplatin in vitro p53, p-Akt, Bcl-2/Bax Increasing p53, capspase-3, reducing p-AKT, Bcl-2/Bax ratio Enhances the anticancer effect of cisplatin

Wang (2018)28 BJIKT+ EGFR/TKI Cohort study EGFR Enhances survival rate by 4.9% over 5 years, improves quality of life, reduces side effects Improves survival rate, reduces mortality risk

Lee (2021)29 HLHDT+ EGFR/TKIs Phase II Prospective Open Trial EGFRI/TKI- induced skin toxicity Reduces acneiform rash, dry skin Alleviates skin side effects

Ren (2016)30 HLHDT in vivo/ in vitro/ PK-PD Inflammatory cytokines (TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-10) Modulates inflammation reduces cytokine levels Complementary anti-inflammatory effects through multiple active constituents

Wang (2016)31 Berberine+ EGFR Inhibitors in vitro/ in vivo EGFR signaling pathway Inhibits EGFR phosphorylation, reduces activation of STAT3, AKT, NFKB; supports intestinal barrier integrity Antitumor effects of EGFR inhibitors, EGFR-TKI-induced may alleviate EGFR-TKI-induced diarrhea

*BJIKT : Bojungikgi-tang, HLHDT : Hwanglyeonhaedok-tang, DME : Drug-Metabolizing Enzyme, EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor, TKI : Tyrosine Kinase Inhibitor

더 나아가, Osimertinib의 대사를 평가하기 위해 Michaelis-Menten 모델을 사용하여 CYP3A4 효소와의 상호작용을 분석한 결과, Vmax는 4.84±0.15 pmol/min/pmol P450로 CYP3A4가 Osimertinib을 대사할 수 있는 최대 용량을 나타내며, Km은 27.89±2.86 µM으로 효소와 기질 간의 결합 친화도가 낮음을 의미하고, Vmax/Km 값은 0.17±0.01 µl/min/pmol P450로 대사 효율이 낮음을 나타냈다. 이러한 결과는 Osimertinib이 CYP3A4와 결합하여 대사되는 효율이 상대적으로 낮아, 다른 약물과의 경쟁적 상호작용 위험은 감소할 수 있지만, 효소 대사 과정에서 약물이 축적될 가능성이 있음을 시사한다12,24,25(Table 4).
Table 4
Metabolic Parameter of Osimertinib Using Recombinant CYP3A4 Enzyme
Vmax (pmol/min/ pmol P450) Km (μM) Vmax/Km (μl/min/ pmol P450)
4.85±0.15 27.89±2.86 0.17±0.01

*Vmax : maximum velocity of the reaction, Km : Michaelis-menten constant

2) 약물 상호 작용과 항암 효과

보중익기탕과 EGFR 억제제는 EGFR 및 PI3K-AKT 신호 경로를 억제하여 NSCLC 세포의 성장과 증식을 효과적으로 억제하였다19. 또한 T 림프구와 NK 세포의 활성화를 촉진하고 염증성 사이토카인 억제를 통해 면역 반응을 개선하며, 종양 미세환경에서 면역 억제 기전을 완화시킴으로 항암 효과가 향상되는 경향을 보였다. 그리고 비소세포폐암 환자에게 황련해독탕과 EGFR 억제제인 Erlotinib을 병용한 연구에서 황련해독탕이 STAT3와 Bcl-2 신호 경로를 억제하여 세포 사멸을 유도하였으며, 이를 통해 EGFR 억제제와의 병용 시 항암 효과를 증대시키는데 기여하였다. 이러한 결과는 보중익기탕과 황련해독탕이 EGFR 억제제인 Osimertinib과 병용투여 시 항암 효과를 증진시킬 수 있는 가능성을 예견하며, 다양한 기전으로 항암 효과를 발휘할 수 있을 것을 나타낸다26.

3) 약물 상호작용의 기타 효과

보중익기탕은 EGFR 억제제와 병용 시 염증성 사이토카인 IL-6와 TNF-α를 억제하여 피부 발진 및 설사 증상을 완화하는 효과를 보였다27. 또한, 면역 체계 강화하여 만성 피로를 개선하고, 생존율 향상 및 삶의 질 개선에 긍정적인 경향을 발견할 수 있었다28.
황련해독탕의 주요 성분인 베르베린은 피부 각질 세포에서 항염증 효과를 나타내며, Tetradecanoylphorbol- 13-acetate(TPA)로 유도된 MMP-9의 활성화와 염증성 사이토카인 TNF-α와 IL-6의 발현을 억제하는 것을 확인하였다29-31. 이와 같은 효과는 EGFR 억제제 사용으로 인한 피부 발진 및 건조 증상을 완화하는데 기여하며, 또한 장 점막 보호기능을 통해 설사와 같은 위장관 증상을 경감시키는 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다31.

IV. 고 찰

Osimertinib는 EGFR T790M 돌연변이를 표적으로 하는 3세대 티로신 키나제 억제제(TKI)로서, 최근 들어 NSCLC 환자의 일차 치료제로 부상하며 강력한 항암 효과를 나타낸다. 그러나 장기적인 치료 과정에서 치료제에 대한 내성 발현이 가장 큰 이슈로 작용하는데 내성의 주요 기전으로는 EGFR 외 돌연변이, MET 및 HER2 경로의 활성화 등으로 보고된다1,2. 이러한 기전은 항암제의 치료 효과 감소에 중요한 요인으로 확인되었으며, 또한 피부 발진, 설사, 간 기능 이상, 심장 독성(QT 간격 연장)과 같은 부작용이 자주 발생하여 환자의 삶의 질을 저하에 영향을 미치는 것으로 보고되고 있다3.
본 연구를 통해 보중익기탕과 황련해독탕의 병용이 기전적으로 유망한 접근법으로 고려될 수 있음을 확인하였다. 보중익기탕은 면역력 강화 및 체력 회복에 효과적이며, 항암 치료로 인한 피로 및 식욕 부진을 완화하는 데 중요한 기여를 한다4,5. 또한, MET 및 HER2의 하위 신호 경로인 PI3K-AKT를 억제하여 암세포의 증식 및 생존을 저해하는 효과와 Osimertinib 치료에서 발생하는 약물 저항성을 극복 가능성을 기전적으로 예측할 수 있었다. 더불어, T 림프구와 NK 세포의 활성화를 촉진하고, 염증성 사이토카인 억제, CD4/CD8 비율 조절, 및 Treg 세포 억제를 통해 종양 미세환경에서의 면역 억제 기전을 완화함으로써 보다 우수한 항암 효과를 기대할 수 있다19,20.
황련해독탕의 주요 성분인 베르베린(berberine)은 CYP3A4를 억제하여 Osimertinib의 혈중 농도를 증가시키며, 이를 통해 항암 효과를 극대화하고 암세포 성장 억제에 중요한 역할을 하는 것으로 확인되었다. 더 나아가, LPS로 유도된 대식세포의 염증 반응에서 일산화질소와 염증성 사이토카인인 IL-1β, IL-6, TNF-α의 생성을 억제함과 동시에 JAK/STAT3, NF-KB, MET 경로를 억제하여 MET 및 HER2의 발현을 감소시킴으로 항암 효과를 증진하는 기전을 확인하였다21.
보중익기탕은 EGFR-TKI 1세대 약물인 Gefitinib과 병용할 때 진행 없는 생존 기간과 전체 생존율을 증가시키는 효과를 보였으며, 피부 발진과 같은 부작용을 감소시켰다7. 또한, 약물의 약리학적 동태에 부정적인 영향을 미치지 않고 약물 농도를 안정적으로 유지함으로써 치료 효과를 향상시키는 것으로 나타났다. 한편, 황련해독탕은 EGFR-TKI 1세대 약물인 Erlotinib과 병용했을 때 내성이 있는 비소세포폐암 세포주인 HCC827ER과 H1975에서 내성을 줄이는 효과가 확인되었으며, 주요 장기에 독성을 유발하지 않아 안전성도 입증되었다8. 비록 보중익기탕과 황련해독탕이 EGFR-TKI 2세대 약물인 Afatinib과 병용할 때의 약물 상호작용에 대한 직접적인 연구는 확인되지 않았지만, 보중익기탕과 유사한 처방을 통해 Afatinib의 부작용과 암성 통증이 완화된 사례가 보고되었으며9, 황련해독탕의 가감 처방을 통해 Afatinib으로 인한 피부 독성을 완화하고 환자의 삶의 질을 향상시킨 사례도 확인되었다10.
이와 같은 문헌고찰을 통해 보중익기탕과 황련해독탕은 EGFR 억제제인 Osimertinib의 내성을 억제할 가능성을 예측할 수 있으며, 이를 바탕으로 Osimertinib 약물과의 병용이 안전성, 항암 효과, 그리고 부작용 완화에 긍정적인 영향을 줄 가능성이 있는 만큼, 이를 검증하기 위한 in vitro를 포함한 단계적 다양한 실험적 연구가 필요하다.
본 연구를 통해 보중익기탕과 황련해독탕이 Osimertinib의 내성을 억제에 기여할 수 있음을 알 수 있었으며, 이는 비소세포폐암 환자에게 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있음을 보여준다. 현재 많은 폐암 환자들이 항암요법으로 인한 내성과 부작용을 경험하는 만큼, 한약과 양약의 병행요법이 증가하는 국내 의료 환경에서 이러한 병행요법의 효과와 안전성을 보장하기 위한 임상적 근거를 마련하기 위해 CYP3A4 억제 효능이 보고된 보중익기탕과 황련해독탕이 Osimertinib과 약물 상호작용에 미치는 영향을 평가하여 병행요법이 안전성을 확보하고자 한다.
이번 문헌 고찰을 통해 한약과 양약 병용 치료의 효과와 안전성에 대한 문헌적 기초를 마련하였으며, 이를 바탕으로 향후 심도 있는 임상 연구와 새로운 치료 전략을 제시하는데 기여할 수 있을 것으로 여겨진다.

V. 결 론

Osimertinib과 보중익기탕, 황련해독탕의 병용은 항암 치료에서 유망한 전략이 될 수 있다. 두 한약은 Osimertinib의 내성 극복 및 부작용 완화에 기여할 수 있으며, 이를 통한 치료 효과 증대 가능성이 제기된다. 그러나 추가 연구를 통해 안전성과 효과성을 검증하고 임상 적용을 확대해야 한다.

감사의 말씀

본 연구는 한국보건산업진흥원 한의약혁신기술개발 사업의 폐암 표적치료제와 한약병용투여 약물상호작용 및 약물동력학 연구과제(번호 : RS-2023- KH139486)와 2024년도 부산대학교병원 임상연구비 지원으로 이루어졌다.

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