Effects of Compound Danshen Dripping Pills on the Prevention of In-Stent Restenosis After Percutaneous Coronary Intervention: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials

나연 허; 홍준 김; 락형 김; 세영 강; 명호 김; 인수 장

doi:10.22246/jikm.2025.46.3.471

The Journal of Internal Korean Medicine > Volume 46(3); 2025 > Article

경피적 관상동맥중재술 후 스텐트 내 재협착 예방에 대한 심적환의 효과 : 무작위배정 대조 임상연구에 대한 체계적 문헌고찰 및 메타분석

Original Article

The Journal of Internal Korean Medicine 2025; 46(3): 471-490.

Published online: June 30, 2025

DOI: https://doi.org/10.22246/jikm.2025.46.3.471

경피적 관상동맥중재술 후 스텐트 내 재협착 예방에 대한 심적환의 효과 : 무작위배정 대조 임상연구에 대한 체계적 문헌고찰 및 메타분석

허나연¹, 김홍준², 김락형³, 강세영¹, 김명호¹, 장인수¹

¹ 우석대학교 한의과대학 내과학교실

² 우석대학교 한의과대학 방제학교실

³ 우석대학교 한의과대학 신경정신과학교실

Effects of Compound Danshen Dripping Pills on the Prevention of In-Stent Restenosis After Percutaneous Coronary Intervention: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials

Nayeon Hur¹, Hongjun Kim², Lakhyung Kim³, Seiyoung Kang¹, Myung-Ho Kim¹, Insoo Jang¹

¹ Dept. of Internal Medicine, College of Korean Medicine, Woosuk University

² Dept. of Korean Medical Prescription, College of Korean Medicine, Woosuk University

³ Dept. of Neuropsychiatry, College of Korean Medicine, Woosuk University

·교신저자: 장인수 전주시 완산구 어은로 46 우석대부속한방병원 TEL: 063-220-8608 FAX: 063-220-8616 E-mail: mackayj@naver.com

^· 이 논문은 2025년도 우석대학 대학원 한의학 박사학위 논문임

Received May 29, 2025 Revised June 20, 2025 Accepted June 21, 2025

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Objectives:

This study aimed to evaluate the efficacy of compound Danshen dripping pills (CDDP) in preventing in-stent restenosis (ISR) after percutaneous coronary intervention (PCI) by reviewing domestic and international randomized controlled clinical trials (RCTs).

Methods:

A comprehensive search was conducted on 11 databases (Embase, PubMed, CNKI, Wanfang, CiNii, J-STAGE, ScienceON, KISS, OASIS, KTKP, and RISS) for RCTs using CDDP as an intervention after PCI from their inception to October 17, 2024. Studies that assessed ISR rates were selected based on predefined inclusion and exclusion criteria. The primary outcome was the ISR rate, while the secondary outcomes included recurrence rates of angina and myocardial infarction, revascularization rates, and mortality. Data were analyzed using Review Manager (RevMan) 5.4.1, and the quality of individual studies was assessed using Cochrane’s risk of bias (RoB) tool.

Results:

A total of 1750 studies were primarily searched, and eight studies were selected based on the inclusion and exclusion criteria after excluding duplicates. In the final eight studies, each experimental group (CDDP with conventional treatment group) received CDDP in addition to the corresponding intervention in the control group (conventional treatment group). The meta-analysis results showed that the incidences of ISR, recurrent angina, recurrent myocardial infarction, and repeat revascularization after PCI were significantly lower in the experimental group than in the control group (incidence of ISR : 8 studies, n=776, RR=0.21, 95% CI : 0.11-0.41, p<0.00001, I²=0%; recurrent angina : 5 studies, n=472, RR=0.22, 95% CI : 0.12-0.41, p<0.00001, I²=0%; recurrent myocardial infarction : 4 studies, n=284, RR=0.26, 95% CI : 0.07-1.03, p=0.05, I²=0%; repeat revascularization : 5 studies, n=564, RR=0.19, 95% CI : 0.07-0.55, p=0.002, I²=0%). The mortality rate showed no significant difference between the experimental group and the control group (4 studies, n=484, RR=1.95% CI : 0.14-7.01, p=1, I²=0%). The RoB assessment indicated that the included studies were generally of low quality.

Conclusions:

CDDP administration after PCI appears to be more effective in preventing ISR. However, further large-scale clinical studies with more refined designs and long-term follow-ups are required to confirm these findings.

Keywords: percutaneous coronary intervention, cardiotonic pills, compound Danshen dripping pills (Fufang Danshen Diwan), restenosis, meta-analysis

Ⅰ. 서 론

심장질환 환자의 과반수를 차지하는 허혈성 심장질환은 혈관의 협착 정도와 혈류를 파악하여 치료 방법을 결정한다. 그중 경피적 관상동맥 중재술(Percutaneous coronary intervention, PCI)이 가장 보편적이고 효과적인 표준치료법으로 확립되었으나, 스텐트 내 재협착(In-stent restenosis, ISR)은 여전히 PCI의 주요 합병증으로 남아있다. ISR은 관상동맥 조영술을 통해 확인하며, 스텐트를 삽입한 부분 또는 스텐트 가장자리에서 근위 및 원위 5 mm 떨어진 혈관의 내강 직경이 50% 이상 감소한 경우로 정의한다¹. ISR은 PCI 시술 후 첫 6개월에서 12개월 사이에 주로 발생하며, 대략 5~30% 범위로 보고되고 있다^2-⁴. ISR은 협심증이나 급성 관상동맥 증후군의 재발로 이어질 수 있으며, PCI 시술 건수의 지속적인 증가에 따라 ISR의 절대적 발생 건수도 증가하고 있다⁵^,6. 따라서 ISR의 조기 발견과 적절한 관리를 위해 지속적이고 체계적인 추적 관찰이 필수적이다.

한편, ISR을 예방하기 위한 한약의 효과를 알아본 국내 연구는 1편밖에 존재하지 않았다⁷. 해당 연구는 탕제 처방 위주였다. 조제 시간이 오래 걸리는 탕제보다는 일관된 품질과 정확한 용량으로 규격을 갖춰진 제제약이 임상 현장에서 신속하고 편리하게 활용할 수 있을 것으로 사료되었다. 또한, 제제약은 대량생산 및 품질관리 측면에서도 안전성과 재현성이 높아 경제적인 측면에서도 유리하다⁸.

제제약 중의 하나인 복방단삼적환(Compound Danshen dripping pills, 复方丹参滴丸, CDDP)은 한국 식품의약품안전처의 승인을 받아 수입되어 심적환(Cardiotonic pills, CP)이라는 제품명으로 관상동맥 경화증 및 협심증 치료에 활용되고 있다⁹.

한편, PCI 후 심적환의 경구 복용을 중재로 한 기존의 메타분석 연구들은 주요 심혈관 사건(Major adverse cardiovascular events, MACEs)을 총합하여 결과값을 산출하는 방식을 채택하였다^10-¹³. 그러나 포함된 개별 RCT 연구의 MACEs의 구성 요소에 ISR 발생률이 포함되지 않은 경우가 많았다^14-¹⁷. 또한, ISR 발생률을 조사한 기존 메타분석 연구¹³에서는 단 3편의 연구만을 포함하고 있어, 그 분석 범위가 제한적이었다.

앞서 언급한 바와 같이, ISR은 장기적으로 심근허혈과 심근경색의 위험을 증가시키는 임상적으로 중요한 합병증이다. 또한, ISR로 인한 추가적인 재관류술은 환자의 치료 경과에 중대한 영향을 미치며 의료비용 증가로 이어질 수 있다¹^,5. 따라서 ISR의 임상적 중요성을 고려할 때, 보다 포괄적이고 심층적인 검증을 위한 확장된 연구가 필요하다고 사료되었다. 이에 본 연구에서는 PCI 시행 후 심적환 복용 여부에 따른 ISR 발생률을 1차 평가변수로 하고, 협심증 재발률, 심근경색 재발률, 재관류술 재시행 비율, 사망률을 2차 평가변수로 하여 심적환의 임상적 효능을 평가하기 위해 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 시행하였다.

Ⅱ. 연구방법

1. 문헌 검색

검색엔진은 영미권에서 Embase, PubMed, 중국에서 中國知識基礎設施工程(China National Knowledge Infrastructure, CNKI)과 万方(Wanfang), 일본에서 CiNii와 J-STAGE, 국내에서 과학기술 지식인프라(ScienceON), 한국학술정보(Koreanstudies Information Service System, KISS), 전통의학정보포털(Oriental Medicine Advanced Searching Integrated System, OASIS), 한국전통지식포탈(Korean Traditional Knowledge Portal, KTKP), 학술연구정보서비스(Research Information Sharing Service, RISS)의 총 11개 데이터베이스를 이용하였다.

검색식은(‘Compound Danshen Dripping Pills’ OR ‘Cardiotonic pills’) AND (‘percutaneous coronary intervention’ OR ‘coronary intervention’ OR ‘coronary artery’)를 기본 구조로 하였으며, 세부적인 검색식은 각 국가별 데이터베이스의 특성에 따라 해당하는 언어와 관련 키워드를 활용하여 구성하였다(Supplementary table 1).

본 연구의 문헌 검색은 2024년 11월 7일에 시행하였으며, 각 데이터베이스에서 지원하는 개시 시점부터 검색일까지를 검색 기간으로 설정하였다. 논문의 작성된 언어에는 제한을 두지 않았다.

2. 문헌 선정 및 배제 기준

1) 선정 기준

(1) 연구 대상 : PCI를 시행한 환자

(2) 시험군 중재 : 복방단삼적환 혹은 심적환의 경구 복용

(3) 대조군 중재 : 표준 치료의 단독 및 통합 치료 혹은 위약

(4) 평가 변수

① 일차 평가변수 : 스텐트 내 재협착 발생률

② 이차 평가변수 : 협심증 재발률, 심근경색 발생률, 재관류술 재시행 비율, 사망률

(5) 연구 방법 : 무작위배정 대조군 시험

2) 배제 기준

(1) 임상연구가 아닌 연구, 증례보고, 문헌고찰 및 메타분석 연구

(2) PCI를 시행하지 않은 연구

(3) 심적환을 경구 복용하지 않은 연구

(4) 심적환의 효과를 확인하지 않은 연구

(5) 평가 변수로 ISR 여부를 확인하지 않은 연구

3. 문헌 선별

국내외 데이터베이스에서 문헌을 검색·취합한 후 중복을 제거하고, 제목과 초록을 바탕으로 1차 선별하였다. 이후 전문 검토를 통해 최종 문헌을 선정하였으며, 두 명의 연구자(NH, HH)가 독립적으로 검토하였으며, 의견 불일치 시 제3의 연구자(IJ)의 자문을 통해 최종 결정하였다.

4. 자료 추출과 내용 분석

1) 자료 추출

최종 선정된 문헌의 전문을 확인하여 피험자의 인원, 성별, 연령, 시험군과 대조군의 치료약물 및 복용 방법, 치료 기간, 평가 변수, 이상반응 등에 대한 자료를 추출하였다. 추출한 자료를 바탕으로 각 문헌의 특성에 대하여 고찰하였다.

2) 개별 문헌의 비뚤림 평가

개별 문헌의 비뚤림 위험평가는 Cochrane의 Risk of Bias(RoB) 도구를 사용하여 수행되었다. 무작위배정 순서 생성, 배정 순서 은폐, 연구 참여자 및 연구자에 대한 눈가림, 결과 평가에 대한 눈가림, 불충분한 결과 보고, 선택적 보고, 그 외 비뚤림의 각 항목에 대하여 평가하였다.

3) 메타분석

메타분석은 Review Manager(RevMan) 5.4.1을 이용하였다. 이분형 자료의 경우 상대위험도(Risk ratio, RR)와 양측 95% 신뢰구간(CI)을 이용하여 표시하였다. 이질성 평가에 따라 I²값을 구하여 50% 미만이면 고정 효과 모델(Fixed effect model)을, 50% 이상일 경우 이질성이 높으므로 변량 효과 모형(Random effect model)을 사용하였다.

동일 평가변수에 포함된 연구의 출판 비뚤림(Publication bias)을 평가하기 위해서 Funnel plot을 사용하였다.

Ⅲ. 결 과

1. 문헌 선별

2024년 11월 7일에 11개의 온라인 데이터베이스에서 검색된 논문은 총 1,750편으로 Embase 57편, PubMed 58편, CNKI 1,061편, Wanfang 544편, ScienceON 17편, OASIS 1편, KTKP 12편이었다. 중복 문헌 1,211편을 제외 후 539편의 문헌에서 제목과 초록을 확인하고 선정 및 제외 기준에 따라 문헌을 선별하였다. 1차 선별 과정에서 동물실험 141편, non-RCT 107편, 연구 대상이 PCI 시행군이 아닌 연구 133편, 심적환을 경구 복용하지 않은 연구 36편, ISR 여부를 확인하지 않았거나 심적환의 효과를 비교하지 않은 연구 17편이 제외되었다. 1차 선별 과정을 거쳐 추출된 문헌 105편 중 원문 미확보 4편을 제외하고 전문을 검토하였다. 101편 중 동물실험 1편, non-RCT 7편, 연구 집단에 PCI 시행하지 않은 연구 19편, 심적환을 경구 복용하지 않은 연구 3편, ISR 여부를 확인하지 않았거나 심적환의 효과를 비교하지 않은 연구 63편이 제외되었다. 최종적으로 8편의 무작위 대조 임상연구가 선정되었다(Fig. 1).

Fig. 1

Prisma flow diagram of the study selection process.

N : number.

2. 선정 문헌 분석

선정된 총 8편 논문^18-²⁵에서 문헌의 특성 및 연구 설계 방법을 알아보고, 연구 대상의 인원, 성별, 연령, 시험군(CDDP with conventional treatment group)과 대조군(Conventional treatment group)의 치료 방법, 치료 기간, 추적 기간, 평가 변수를 알아보았다(Table 1, 2).

Table 1

Characteristics Included 8 RCTs Evaluating the Efficacy of CDDP for Preventing ISR After PCI

First author (yr)	Participants		Intervention of C*	Period of CDDP treatment	Follow up after PCI (month)	Number of participants diagnosed with ISR	Outcomes

	E	C

	M/F	M/F

	Age (yr)	Age (yr)
Xi PL (2024)¹⁸	90	90	CDDP 810 mg/d	At least 3 days before PCI to 3 days after PCI	At least 6	E : 0/90 C : 5/90	ⓐⓓⓔ

	57/33	55/35

	65.72±9.13	66.51±7.34

Li XL (2022)¹⁹	31	31	CDDP 810 mg/d	6 months	6	E : 0/31 C : 6/31	ⓐⓑⓒⓓⓔ

	21/10	20/11

	60.88±8.93	61.47±7.71

Tian LG (2018)²⁰	79	79	CDDP 810 mg/d	4 weeks	12	E : 1/79 C : 2/79	ⓐⓑⓒⓓⓔⓕ

	45/34	44/35

	59.88±10.34	59.05±7.14

Sun PF (2016)²¹	23	23	CDDP, Hirudin capsule^†	6 months	6	E : 2/23 C : 8/23	ⓐ

	27/19

	46.2±5.7

Tang Y (2015)²²	44	44	CDDP 810 mg/d	6 months	6	E : 2/23 C : 8/23	ⓐⓑ

	29/15	31/13

	53.6±2.4	53.0±2.2

Fan QC (2015)²³	39	39	CDDP 810 mg/d	12 months	12	E : 1/39 C : 2/39	ⓐ

	21/18	23/16

	49.5±6.4	47.5±6.8

Li GH (2011)²⁴	42	38	CDDP 810 mg/d	6 months	6	E : 1/42 C : 8/38	ⓐⓑⓒⓓ

	44/36

	53.6

Yu ZA (2007)²⁵	42	42	CDDP 810 mg/d	6 months	6	E : 0/42 C : 9/42	ⓐⓑⓒⓓⓔⓕ

	29/13	28/14

	60.3±7.8	62.1±8.3

CDDP : compound Danshen dripping pills, ISR : in-stent restenosis, PCI : percutaneous coronary intervention, E : experimental group (CDDP with conventional treatment), C : control group (conventional treatment), M : male, F : female,

^* each intervention in the experimental group was combined with the corresponding intervention in the control group, † : not specifically reported, ⓐ : incidence of ISR, ⓑ : recurrent angina, ⓒ : recurrent myocardial infarction, ⓓ : repeat revascularization, ⓔ : mortality rate, ⓕ : adverse event rate

Table 2

The Types of Treatment Utilized in the Control Group of these 8 RCTs Evaluating the Efficacy of CDDP for Preventing ISR After PCI

First author (yr)	Antithrombotic		Statin	ACEi	β-blocker	CCB	Vasodilator	Others	Period of conventional treatment

	Antiplatelet	Anticoagulant
Xi PL (2024)¹⁸										Standard hydration to prevent CIN*	N/R

Li XL (2022)¹⁹	Aspirin 100 mg/d, Clopidogrel 75 mg/d	LMWH 0.8~1.2 ml/d 7 days	Atorvastatin 20 mg/d						6 months

Tian LG (2018)²⁰	Aspirin 75 mg/d, Clopidogrel 75 mg/d		Atorvastatin 20 mg/d				Alprostadil 10 μg/d 4 weeks		12 months

Sun PF (2016)²¹	N/R							PCI

Tang Y (2015)²²	Aspirin 110 mg/d, Clopidogrel 75 mg/d	LMWH 5 days*	*	Propranolol 15 mg/d	Amlodipine 5 mg/d	Nitro-glycerin 0.3 mg/d			6 months

Fan QC (2015)²³	Aspirin 100 mg/d, Clopidogrel 75 mg/d								12 months

Li GH (2011)²⁴			*	*	*		Nitrates		6 months

Yu ZA (2007)²⁵	Aspirin 100 mg/d, Ticlopidine 500 mg/d								4 weeks

CDDP : compound Danshen dripping pills, ISR : in-stent restenosis, PCI : percutaneous coronary intervention, CIN : contrast induced nephropathy, N/R : not reported,

^* not specifically reported

Li GH(2011)의 연구²⁴에서 전체 피험자의 수는 80명이었으며, 시험군과 대조군의 수는 기재되지 않았다. 다만, ISR 발생 환자 수와 백분율을 비교하여 역으로 시험군과 대조군의 표본 수를 구할 수 있었다.

선정된 8편의 개별 연구^18-²⁵에서 시험군과 대조군 간의 성별, 연령, 기저질환 등의 기본 특성에 대하여 통계적으로 유의미한 차이는 없었다(p>0.05) (Table 1).

선정된 8편의 연구^18-²⁵ 중 2편¹⁸^,21은 환자군의 특성을 더욱 세분화하여 접근하였다. Xi PL(2024)의 연구¹⁸에서는 연구 대상을 2형 당뇨 환자로 제한하였으며, Sun PF(2016)의 연구²¹에서는 관상동맥 우회술(Coronary artery bypass graft, CABG) 후 ISR이 발생한 환자로 제한하였다. 반면, 나머지 6편의 연구¹⁹^,20^,22-²⁵에서는 환자군 선정에 있어 기본적인 제외 기준(예 : 심적환의 부작용 이력이 있는 환자 제외 등)을 적용하였으나, 앞서 언급한 2편의 연구¹⁸^,21와 같은 추가적인 특수 조건은 설정하지 않았다(Table 1).

7편의 논문^18-²⁰^,22-²⁵에서 시험군의 치료 중재는 해당 대조군에 적용된 치료 중재인 일반적으로 PCI 후에 권장되는 약물치료에 추가로 심적환을 10환(270 mg)씩 하루 3회 경구 복용하였다. 한편, Sun PF(2016)의 논문²¹에서 심적환과 수질캡슐을 경구 복용하였으며 복용량과 횟수는 기재되지 않았다. 수질캡슐(脉血康胶囊, Maixuekang capsule)은 수질 단일 약재로 구성되어 있으며 이는 탕제에서의 약재 가감과 유사하다고 해석할 수 있다(Table 1).

대조군 치료에 관하여 선정된 8편의 연구^18-²⁵ 중 6편¹⁹^,20^,22-²⁵에서 대조군의 치료 중재는 PCI 시술 후 일반적으로 복용하는 약물인 항혈소판제, 항응고제, 동맥경화용제, 혈압강하제, 혈관확장제가 사용되었으며, Li GH(2011)의 연구²⁴에서는 정확한 용량 및 복용 횟수 등은 기술되지 않았다.

한편, 2편¹⁸^,21에서는 대조군의 치료 중재에 대하여 상세히 기술되지 않았다. Xi PL(2024)의 연구¹⁸에서는 조영제 신증을 예방하기 위한 표준 수액요법을 대조군 중재로 사용하였다고만 언급되었다. 또한 Sun PF(2016)의 연구²¹에서는 PCI 시술을 받은 후 대조군의 복용약에 대하여 기술되지 않았다(Table 2).

1) 평가 변수

선정된 8편의 연구^18-²⁵에서 치료 후 각각의 평가 변수를 확인한 연구는 다음과 같다(Table 1).

일차 평가 변수인 시험군과 대조군의 ISR 여부를 확인한 연구는 8편^18-²⁵이었다.

이차 평가 변수 중 협심증 재발률을 조사한 연구는 5편¹⁹^,20^,22^,24^,25, 심근경색 발생률을 조사한 연구는 4편¹⁹^,20^,24^,25, 재관류술 재시행 비율을 조사한 연구는 5편^18-²⁰^,24^,25, 사망률을 조사한 연구는 4편이었다^18-²⁰^,25.

2) 추적관찰 기간

선정된 8편의 연구^18-²⁵ 중 6편¹⁸^,19^,21^,22^,24^,25은 6개월 후에 관상동맥 조영술을 시행하여 ISR 여부를 평가하였고, 2편²⁰^,23은 12개월 후에 평가하였다(Table 1).

3) 안전성

총 2편의 연구²⁰^,25에서 이상반응에 대한 평가를 시행하였다(Table 1).

Tian LG(2018) 연구²⁰에서 이상반응은 시험군에서 현기증 2례, 두통 1례, 악성종양 2례, 정맥염 1례, 소양감 1례가 발생하였으며, 대조군에서는 현기증 3례, 오심감 1례, 정맥염 1례, 소양감 1례가 발생하였다.

Yu ZA(2007)의 연구²⁵에서 이상반응은 시험군과 대조군 모두에서 발생하지 않았다.

3. 무작위배정 임상연구 비뚤림 평가

선정된 8편의 논문^18-²⁵을 Cochrane Risk of Bias Criteria를 적용하여 개별 연구의 비뚤림 위험 평가를 하였다(Fig. 2, 3).

Fig. 2

Risk of bias graph of included 8 RCTs evaluating the efficacy of CDDP for preventing in-stent restenosis after PCI.

Fig. 3

Risk of bias summary of included 8 RCTs evaluating the efficacy of CDDP for preventing in-stent restenosis after PCI.

1) 무작위배정 순서 생성(Random Sequence Generation)

Xi PL(2024)의 연구¹⁸에서 단순 무작위 추출법을 사용하였고, Li XL(2022)의 연구¹⁹에서 난수표를 이용하였으며, Yu ZA(2007)의 연구²⁵에서 밀봉된 봉투를 사용하여 무작위로 순서를 배정하였다. 나머지 5편의 연구^20-²⁴에서는 무작위 배정을 하였으나, 구체적인 무작위방법이 언급되지 않아 Unclear로 평가하였다.

2) 배정 순서 은폐(Allocation Concealment)

Yu ZA(2007)의 연구²⁵에서 밀봉된 봉투를 사용하여 배정 순서를 은폐하였으므로 Low risk로 평가하였고, 나머지 7편의 연구^18-²⁴에서는 배정 순서 은폐에 관한 내용이 기술되지 않아 Unclear로 평가하였다.

3) 연구 참여자, 연구자에 대한 눈가림(Blinding of participants and personnel)

8편의 논문^18-²⁵ 모두 위약에 대한 언급 없이 대조군의 중재에 심적환 경구 복용을 추가하여 시험군의 중재를 진행하여 High risk로 평가하였다.

4) 결과 평가에 대한 눈가림(Blinding of outcome assessment)

8편의 연구^18-²⁵ 모두 결과 평가에 대한 눈가림이 시행되어 Low risk로 평가하였다.

5) 불충분한 결과보고(Incomplete outcome data)

8편의 연구^18-²⁵ 모두 결측치가 없어 Low risk로 평가하였다.

6) 선택적 보고(Selective reporting)

8편의 연구^18-²⁵ 모두 프로토콜 및 사전계획에 대한 내용이 기술되지 않아 Unclear risk로 평가하였다.

7) 그 외 비뚤림(Other bias)

8편의 연구^18-²⁵에서 평가할 만한 사항에 대한 정보가 없는 것으로 사료되어 Unclear risk로 평가하였다.

4. 메타분석(Meta-analysis) 결과

선정된 연구의 결과를 체계적으로 종합하고 중재 효과의 유의성과 이질성을 검토하기 위하여 메타분석을 시행하였다.

1) ISR 발생률(Incidence of ISR)

최종 선정된 8편의 연구^18-²⁵에서 PCI 후 ISR이 발생한 환자 수를 평가 변수로 하여 메타분석을 시행하였다.

한편, Li XL(2022)의 연구¹⁹에서 대조군의 ISR 발생률이 19.35%(15/31), (χ²=4.613，p＜0.05)라고 보고되었다. 그러나 대조군 31명 중 15명에서 ISR이 발생한 것은 48.39%에 해당하므로 이 수치는 오류로 판단되었다. 따라서 SPSS에서 도출된 카이제곱 검정 통계량인 χ²=4.613을 활용하여 역추적하였고, 대조군 중 ISR이 발생한 인원수는 6명인 것으로 확인할 수 있었다.

8편의 연구의 측정치를 합성한 결과, 대조군에 비하여 시험군의 ISR 발생률이 통계적으로 유의미하게 낮았다(8 studies, n=776, RR=0.21, 95% CI : 0.11 to 0.41, p<0.00001, I²=0%)(Fig. 4).

Fig. 4

Forest plot of comparison : compound Danshen dripping pills with conventional treatment (the experimental group) vs conventional treatment (the control group), Outcome : in-stent restenosis after percutaneous coronary intervention.

2) 협심증 재발률(Recurrent angina)

PCI 후 협심증이 재발한 환자 수를 평가 변수로 한 5편의 연구¹⁹^,20^,22^,24^,25에서 메타분석을 시행하였다. 5편의 연구의 측정치를 합성한 결과, 대조군에 비하여 시험군의 협심증 재발률이 통계적으로 유의미하게 낮았다(5 studies, n=472, RR=0.22, 95% CI: 0.12 to 0.41, p<0.00001, I²=0%)(Fig. 5).

Fig. 5

Forest plot of comparison : compound Danshen dripping pills with conventional treatment (the experimental group) vs conventional treatment (the control group), Outcome : angina recurrence after percutaneous coronary intervention.

3) 심근경색 재발률(Recurrent myocardial infarction)

PCI 후 심근경색이 재발한 환자 수를 평가 변수로 한 4편의 연구에서 메타분석을 시행하였다¹⁹^,20^,24^,25. 4편의 연구들의 측정치를 합성한 결과, 대조군에 비하여 시험군의 심근경색 재발률이 통계적으로 유의미하게 낮았다(4 studies, n=284, RR=0.26, 95% CI : 0.07 to 1.03, p=0.05, I²=0%) (Fig. 6).

Fig. 6

Forest plot of comparison : compound Danshen dripping pills with conventional treatment (the experimental group) vs conventional treatment (the control group), Outcome : myocardial infarction recurrence after percutaneous coronary intervention.

4) 재관류술 재시행 비율(Repeat revascularization)

PCI 후 재관류술을 재시행한 환자 수를 평가변수로 한 5편의 연구^18-²⁰^,24^,25에서 메타분석을 시행하였다.

Yu ZA(2007)의 연구²⁵에서는 시험군과 대조군 모두에서 재관류술을 재시행한 사례가 관찰되지 않았다.

5편의 연구의 측정치를 합성한 결과, 대조군에 비하여 시험군의 재관류술 재시행 비율이 통계적으로 유의미하게 낮았다(5 studies, n=564, RR=0.19, 95% CI : 0.07 to 0.55, p=0.002, I²=0%)(Fig. 7).

Fig. 7

Forest plot of comparison : compound Danshen dripping pills with conventional treatment (the experimental group) vs conventional treatment (the control group), Outcome : repeat revascularization after percutaneous coronary intervention.

5) 사망률(Mortality rate)

PCI 후 사망환자 수를 평가 변수로 한 4편의 연구^18-²⁰^,25에서 메타분석을 시행하였다.

2편¹⁸^,19에서는 시험군과 대조군 모두 사망한 환자가 없었다. 나머지 2편²⁰^,25에서는 각각 1례식 발생하였는데, Tian LG(2018)의 연구²⁰에서는 대조군에서 심원성으로 1명이 사망하였으며, Yu ZA(2007)의 연구²⁵에서는 시험군에서 뇌경색으로 1명이 사망하였다.

4편의 연구^18-²⁰^,25를 대상으로 메타분석을 시행한 결과, 시험군과 대조군 간의 유의미한 통계적 차이는 관찰되지 않았다(4 studies, n=484, RR=1.95% CI : 0.14 to 7.01, p=1, I²=0%)(Fig. 8).

Fig. 8

Forest plot of comparison : compound Danshen dripping pills with conventional treatment (the experimental group) vs conventional treatment (the control group), Outcome : mortality.

6) 출판 비뚤림(Publication bias)

ISR 메타분석에 포함된 8편의 연구^18-²⁵를 대상으로 출판 비뚤림을 평가하기 위해 Funnel plot 사용하였다. 그러나 Funnel plot의 결과 해석은 일반적으로 포함된 연구가 최소 10편 이상일 때 신뢰할 수 있는 것으로 간주된다²⁶. 따라서 본 연구에서의 Funnel plot의 비대칭성에 대한 결과 해석은 연구 수의 제한으로 인해 다소 한계가 있다(Fig. 9).

Fig. 9

Funnel plot of comparison : compound Danshen dripping pills with conventional treatment (the experimental group) vs conventional treatment (the control group), Outcome : in-stent restenosis after percutaneous coronary intervention.

Ⅳ. 고 찰

심적환은 관상동맥 질환 치료에 임상 근거가 높은 한약제제다. 하루 3회, 회당 10환씩 복용하며, 수용성이 높아 설하 복용이 가능하여 협심증 발작과 같은 응급 상황에 투여하여 단시간 내에 효과를 발휘할 수 있다²⁷.

심적환은 단삼(Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma), 삼칠(Notoginseng Radix et Rhizoma), 용뇌(Borneolum)로 구성된 복합추출물로, 주요 활성 성분으로는 Tanshinol, Protocatechuic aldehyde, Salvianolic acid B, Notoginsenoside 등이 포함되어 있다²⁸. 최근의 약리학적 연구에 따르면 심적환은 혈소판 응집 억제, 칼슘 이온 통로 차단, 관상동맥을 확장, 혈중 지질 농도 감소 및 염증 반응 억제 등 여러 가지 효능이 확인되었다²⁷^,29^,30. 이러한 효능은 일반적으로 PCI 후에 권장되는 약물치료인 항혈소판제, 항응고제, 혈압강하제, 혈관확장제, 동맥경화용제와 유사한 효과를 낼 수 있으며 심혈관 질환의 예방 및 치료에 있어 잠재적 유용성이 있음을 시사한다.

PCI 시술 후 발생하는 주요 합병증인 ISR은 여러 복합적인 생물학적 및 기계적인 요인이 상호작용하여 발생한다. 주요 생물학적 발생기전으로는 스텐트 주변 내피세포 손상, 염증 반응, 내막 과형성, 동맥경화증 등이 포함된다³¹.

ACC/AHA/SCAI 가이드라인에 따르면 PCI 시술을 받은 환자에게는 ISR을 비롯한 심혈관계 사건 발생의 위험을 낮추기 위해 6개월~12개월 동안의 이중 항혈소판 치료(Dual antiplatelet therapy, DAPT)가 권고되며, 심혈관계 위험도가 높은 군에서는 장기간의 복용이 권고된다³². 한편, 지속적인 항혈소판제의 병합 요법은 위장관 합병증을 증가시켰으며, 특히 상부 위장관 출혈이 가장 흔하다³³^,34. 또한, 병합요법의 위장관 출혈 위험도는 각각의 항혈전제의 위험도의 합보다 높았다³⁵^,36.

한편, 서구인보다 동아시아인은 동맥경화증 및 혈전 발생 위험이 낮으며, 오히려 위장관 출혈 빈도가 높다³⁷^,38. 또한, 이중 항혈소판 요법에 사용되는 클로피도그렐에 대한 반응이 약하여 개개인에 따라 혈소판 억제 효능이 매우 상이하다³⁷^,39. 이는 한국인을 대상으로 한 혈소판 기능검사에서도 같은 연구결과를 보인다^40-⁴³.

한편, 심적환은 동아시아인을 대상으로 개발된 심혈관계 질환 치료제제다²⁷. 또한 심적환과 아스피린 및 클로피도그렐과 같은 항혈소판제와의 병용 치료 시 항혈소판제 단독 투여보다 출혈과 같은 부작용 위험의 증가 없이 혈액 지질과 혈류 장애 치료에 더 유의미한 효과가 있는 것으로 나타났다^44-⁴⁷. 이는 심적환이 아스피린 혹은 클로피도그렐과 병용될 때, 심적환이 이들 약물의 대사산물을 조절함으로써 내성을 줄여주고, 관상동맥심장질환 환자의 항혈소판 효능을 개선하기 때문이다⁴⁸^,49. 이러한 결과는 심적환이 동아시아인에게 기존 항혈소판 요법과 병용하더라도 안전하게 사용할 수 있으며, 항혈소판제의 내성을 완화하므로 ISR 예방에 더욱 효과적으로 사용될 수 있음을 시사한다.

그러나 PCI 후 심적환 복용으로 인한 ISR 예방 효과에 대한 포괄적이고 심층적인 평가가 부족한 실정이다. 따라서 본 연구에서 PCI 시술 후 심적환 복용을 통하여 ISR 예방 효과를 알아보고자 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 시행하였다.

최종 선별된 8편의 연구^18-²⁵에서 시험군은 대조군의 기존요법에 추가로 심적환을 복용하였다. 다만, Sun PF(2016)의 연구²¹에서는 심적환과 수질캡슐을 함께 복용하였다. 한편, PCI 시술을 받은 환자 120명을 대상으로 한 기존의 RCT 연구⁵⁰에서 수질캡슐 복용군이 대조군에 비해 ISR 발생률이 낮았지만, 통계적으로 유효하지 않았다(χ²=0.776，p=0.378). 따라서 Sun PF(2016)의 연구²¹에서 ISR 발생률이 치료군에서 유의미하게 낮은 것은 심적환의 효과가 더 크게 작용하였을 것으로 사료된다.

최종 선별된 8편의 연구^18-²⁵중 2편¹⁸^,21은 특정 고위험군을 대상으로 더 세분화된 연구를 진행하였다.

Xi PL(2024)의 연구¹⁸에서는 당뇨 환자군을 대상으로 심적환의 병용요법의 효과를 확인하였다. 다른 연구에 비해 매우 짧은 기간 복용했음에도 불구하고, 심적환 병용군에서 ISR 발생률이 낮게 나타났다. 이는 PCI 시술 전에 복용한 효과와 함께, 당뇨 환자군에 있어서 심적환의 혈관 보호 효과가 우수함을 나타낸다.

Sun PF(2016)의 연구²¹에서는 CABG 후 ISR이 발생하여 PCI 시술을 시행한 환자를 대상으로 심적환 복용 여부에 따른 ISR 발생률을 비교하였다. 비교 결과, 심적환 복용군이 대조군보다 ISR 발생률이 통계적으로 낮았다(p<0.05).

당뇨병과 ISR 발병력은 모두 ISR의 주요 위험 요인인데, 이러한 고위험군 환자들에게 심적환이 효과적이었다는 점은 심적환의 상당한 혈관 보호 및 재생 능력을 시사한다²⁷^,51. 더불어 심적환이 기존의 표준 치료에 추가되었을 때 ISR 예방에 상승효과를 나타낼 수 있음을 보여준다.

이상으로, 본 연구를 통하여 알아본 의의는 다음과 같다.

첫째, ISR 발생률을 일차 평가 변수로 하여, 심적환의 효과를 더욱 세분화하여 분석하였다. 기존 연구들이 주로 MACEs라는 포괄적인 지표를 사용한 반면, 본 연구에서는 ISR이라는 특정 결과에 초점을 맞추어 단순히 전반적인 MACEs의 감소 효과를 넘어, 세분화된 접근으로 심적환의 임상 적용에 있어 더 정밀한 목표를 수립하는 데 기여할 수 있다.

둘째, 포괄적인 문헌 검색을 통하여 문헌을 탐색하였다. 기존 메타분석 연구¹³에서 수동으로 검색한 참고문헌을 본 연구에서는 확장된 검색어를 통해 자동으로 포함시켰다. 이는 더 체계적이고 재현 가능한 문헌 검색 방법을 적용한 것이다.

셋째, 연구 표본 크기가 증가하였다. 기존 메타분석 연구¹³에서 포함된 ISR 연구 수는 3편이었으며, 본 연구에서 8편으로 증가하였다. 더 많은 연구를 포함함으로써, 심적환의 ISR 예방 효과에 대한 더 객관적이고 포괄적인 평가가 가능하였다. 이는 메타분석의 신뢰성과 정확성을 높이는 데 기여할 수 있다.

다만, 본 연구는 다음과 같은 한계점을 가진다.

첫째, 대조군 중재가 각 연구마다 유사하였으나 완전히 일치하지 않았다. 이러한 다양한 약물 요법의 사용은 각 임상시험의 대상 환자군의 특성에 따라 선택되었을 것으로 사료되나, 결과의 일반화에는 한계가 있다.

둘째, PCI 시술 전 내강의 협착 정도, PCI 시술 시 삽입된 스텐트의 유형 및 개수, 해당 관상동맥 분지(위치) 등의 차이에 따른 세부 분석이 이루어지지 않아 관련된 추가 연구가 필요할 것으로 사료된다.

본 연구에서 분석된 8편의 무작위 대조 임상연구18-25를 종합한 결과, PCI 후 심적환 병용요법이 기존요법의 단독 치료보다 사망률에 영향을 미치지 않으면서 ISR 발생률, 협심증 재발률, 심근경색 재발률, 재관류술 재시술 비율을 유의미하게 낮춰주는 것으로 나타났다.

PCI 시술은 근본적인 치료법이 아닌 증상 완화와 질병 진행 억제를 목적으로 하는 시술이며, 허혈성 심장질환 환자들은 시술 후에 장기적인 예후 개선을 위한 지속적인 관리가 중요하다⁵². 이에 본 연구 결과는 임상에서 PCI 환자의 ISR 예방을 위한 치료 전략 수립 시 심적환을 활용할 수 있는 중요한 기초 자료로 활용될 수 있을 것으로 기대된다. 다만, 본 연구에서 제시된 몇 가지 한계점으로 인하여 향후 더욱 세분화된 설계와 장기 추적 관찰을 포함하는 대규모 임상 연구가 추가로 필요할 것으로 보인다.

Ⅴ. 결 론

본 연구에서는 경피적 관상동맥 중재술(PCI) 후 스텐트 내 재협착(ISR) 예방에 대한 심적환(복방단삼적환, CDDP)의 효과를 파악하기 위해 국내외 데이터베이스에서 2024년 10월 17일까지 발표된 연구를 검색하여 취합한 총 1,750편 중 최종적으로 8편을 선별 및 분석하였으며 다음과 같은 결론을 도출하였다.

PCI 후 ISR 발생률은 심적환과 기존치료 병용군(시험군)이 기존치료 단독군(대조군)보다 유의미하게 낮았다(8 studies, n=776, RR=0.21, 95% CI : 0.11 to 0.41, p<0.00001, I²=0%).
협심증 재발률은 시험군이 대조군보다 유의미하게 낮았다(5 studies, n=472, RR=0.22, 95% CI : 0.12 to 0.41, p<0.00001, I²=0%).
심근경색 재발률은 시험군이 대조군보다 유의미하게 낮았다(4 studies, n=284, RR=0.26, 95% CI : 0.07 to 1.03, p=0.05, I²=0%).
재관류술 재시행 비율은 시험군이 대조군보다 유의미하게 낮았다(5 studies, n=564, RR=0.19, 95% CI : 0.07 to 0.55, p=0.002, I²=0%).
사망률은 시험군과 대조군에 유의미한 차이는 없었다(4 studies, n=484, RR=1.95% CI : 0.14 to 7.01, p=1, I²=0%).

PCI 후 심적환 병용요법이 기존요법의 단독 치료보다 ISR 발생률, 협심증 재발률, 심근경색 재발률, 재관류술 재시행 비율을 유의미하게 감소시키며, 사망률에는 유의미한 차이가 없는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 예방적 차원에서 심적환을 병용하는 것이 임상적으로 유익할 수 있음을 시사한다.

Supplementary

【Supplementary table 1】 Search terms and search formula used in each database

Database	Search strategy		Results
Embase	#1	‘Compound Danshen dripping pills’:ti,ab,kw OR ‘Fufang Danshen dripping pills’:ti,ab,kw OR ‘Fufang Danshen Diwan’:ti,ab,kw OR ‘Danshen dripping pills’:ti,ab,kw OR ‘Cardiotonic pills’:ti,ab,kw	57
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CNKI	((TKA: Compound Danshen dripping pills) OR (TKA: Fufang Danshen dripping pills) OR (TKA: Fufang Danshen Diwan) OR (TKA: Danshen dripping pills) OR (TKA: Cardiotonic pills) OR (TKA: 复方丹参滴丸)) AND ((TKA: percutaneous coronary intervention) OR (TKA: PCI) OR (TKA: coronary intervention) OR (TKA: coronary artery) OR (TKA: 经皮冠状动脉) OR (TKA: 经皮冠状动脉介入) OR (TKA: 冠脉血运重建术) OR (TKA: 冠状动脉内置入术) OR (TKA: 冠脉介入) OR (TKA: 冠脉支架术) OR (TKA: 血管成形术) OR (TKA: 冠状动脉))		1,061
Wanfang	(摘要:(Compound Danshen dripping pills) or 摘要:(Fufang Danshen dripping pills) or 摘要:(Fufang Danshen Diwan or 摘要:(Danshen dripping pills or 摘要:(Cardiotonic pills) or 摘要:(复方丹参滴丸)) And (摘要:(percutaneous coronary intervention)or 摘要:(PCI) or 摘要:(coronary intervention) or 摘要:(coronary artery) or 摘要:(经皮冠状动脉) or 摘要:(经皮冠状动脉介入) or 摘要:(冠脉血运重建术) or 摘要:(冠状动脉内置入术) or 摘要:(冠脉介入) or 摘要:(冠脉支架术) or 摘要:(血管成形术) or 摘要:(冠状动脉))		544
CiNii	(“Compound Danshen dripping pills” OR “Fufang Danshen dripping pills” OR “Fufang Danshen Diwan” OR “Danshen dripping pills” OR “Cardiotonic pills” OR “複方丹参滴丸” OR “複合丹参点滴丸”) AND (“percutaneous coronary intervention” OR “PCI” OR “coronary intervention” OR “coronary artery” OR “経皮的冠動脈形成術”OR “経皮的冠動脈インターベンション” OR “冠動脈インターベンション” OR “冠動脈形成術” OR “冠動脈”)		0
J-STAGE	#1	(abstract:Compound Danshen dripping pills OR abstract:Fufang Danshen dripping pills OR abstract:Fufang Danshen Diwan OR abstract:Danshen dripping pills OR abstract:Cardiotonic pills OR abstract:複方丹参滴丸 OR abstract:複合丹参点滴丸)	0
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Science ON	(Compound Danshen dripping pills \| Fufang Danshen dripping pills \| Fufang Danshen Diwan \| Danshen dripping pills \| Cardiotonic pills \| 복방단삼적환 \| 심적환) AND (percutaneous coronary intervention \| PCI \| coronary intervention \| coronary artery \| 경피적관상동맥중재술 \| 관상동맥)		17
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OASIS	(초록=“Compound Danshen dripping pills” or 초록=“Fufang Danshen dripping pills” or 초록=“Fufang Danshen Diwan” or 초록=“Danshen dripping pills” or 초록=“Cardiotonic pills” or 초록=“복방단삼적환” or 초록="심적환”) and (초록=“percutaneous coronary intervention” or 초록=“PCI” or 초록=“coronary intervention” or 초록=“coronary artery” or 초록=“경피적관상동맥중재술” or 초록=“관상동맥”)		1
KTKP	(Compound Danshen dripping pills \| Fufang Danshen dripping pills \| Fufang Danshen Diwan \| Danshen dripping pills \| Cardiotonic pills \| 복방단삼적환 \| 심적환) AND (percutaneous coronary intervention \| PCI \| coronary intervention \| coronary artery \| 경피적관상동맥중재술 \| 관상동맥)		12
RISS	(Compound Danshen dripping pills \| Fufang Danshen dripping pills \| Fufang Danshen Diwan \| Danshen dripping pills \| Cardiotonic pills \| 복방단삼적환 \| 심적환) AND (percutaneous coronary intervention \| PCI \| coronary intervention \| coronary artery \| 경피적관상동맥중재술 \| 관상동맥)		0

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