Ⅰ. 서 론
제2형 당뇨병은 인슐린 저항성 및 인슐린 분비량 부족으로 초래되는 만성 고혈당 상태를 일컫는다. 국내에서도 최근 사회 경제적인 발전으로 인해 과식, 운동 부족, 스트레스 증가 등에 의해 당뇨병 인구가 늘어나고 있으며, 2형 당뇨병은 전체 당뇨병의 90% 이상을 차지한다1. 2022년 기준 우리나라 30세 이상 성인 7명 중 1명(14.8%)이 당뇨병을 가지고 있으며, 특히 65세 이상 고령층에서는 10명 중 3명(28.0%)이 당뇨병을 앓고 있는 것으로 나타났다. 당뇨병은 고혈당 자체로 인한 증상 이외에도, 만성적인 고혈당 상태가 지속될 경우 장기적으로 합병증이 발생하여 삶의 질 저하와 의료 자원의 부담을 가중시킨다. 대표적인 만성 합병증으로는 망막병증, 신병증, 신경병증과 같은 미세혈관 합병증과 심근경색, 뇌졸중 등의 대혈관 합병증이 있으며, 특히 심혈관 질환은 당뇨병 환자의 주요 사망 원인으로 지목된다2. 이에 따라 당뇨병 치료의 목표는 단순한 혈당 조절을 넘어, 심혈관 질환 예방을 포함한 포괄적 관리로 전환되고 있다.
최근 제2형 당뇨병 치료제로 도입된 Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor(SGLT-2i)는 체중 감소, 혈압 강하, 심혈관 질환 예방 등 다양한 대사적 이점이 입증되었으며, 기존의 혈당강하제와의 병용에서도 유의한 효과를 보여 사용이 꾸준히 증가하고 있다3. 그 중 대표적인 약물인 dapagliflozin은 국내에서는 2013년 11월에 승인받아 유통되고 있으며 제2형 당뇨병 환자에게서 2제 병용요법으로 metformin 또는 sulfonylurea와 사용 시 급여 인정이 되고, 당화혈색소(glycated hemoglobin, HbA1c) 7% 이상인 경우에는 인슐린과의 병용요법도 인정되고 있다4.
Dapagliflozin은 신장의 근위세뇨관에 주로 발현되는 SGLT2를 선택적으로 억제하여, 포도당의 신세뇨관 재흡수를 감소시키고 요당 배설을 유도함으로써 혈당을 조절한다. 경구 투여 시 생체이용률은 약 78%이며, 평균 반감기는 약 12.9시간으로 보고된다. Dapagliflozin은 주로 간과 신장에서 uridine 5’-diphospho-glucouronosyltransferase 1-9(UGT1A9)에 의해 대사되어 비활성 대사산물인 dapagliflozin 3-O-glucuronide로 전환되며, 전체 투여량의 약 61%가 이 대사산물의 형태로 소변을 통해 배출된다. 이 외에 Cytochrome P450(CYP450) 효소계는 부차적인 대사 경로로 관여한다5.
황련해독탕(黃連解毒湯)은 대표적인 청열해독(淸熱解毒) 효능의 처방으로서, 황련(黃連), 황금(黃芩), 황백(黃柏), 치자(梔子)의 4가지 약재로 구성되어 있다. 각 약재의 주요 유효성분으로는 황련과 황백에서 공통적으로 함유된 berberine, 황금의 baicalin, 치자의 geniposide가 있다6. 이러한 성분들은 UGT 계열 효소와의 대사적 관련성이 보고되고 있으며7-9, 이는 동일 효소를 통해 대사되는 dapagliflozin과 대사 경로의 중첩 가능성을 시사한다. 이러한 가능성은 특히 복합요법이 일반적인 제2형 당뇨병의 실제 진료 환경에서 중요한 고려사항이 된다. metformin은 주로 신장 배설에 의존하지만10, DPP-4 억제제의 일부 약제(sitagliptin, saxagliptin 등)은 CYP나 UGT 효소계를 거쳐 대사되고, TZD 역시 CYP2C8을 비롯한 간 대사 경로에 의해 처리된다11-12. 인슐린 자체는 효소 대사와 직접적인 관련이 없으나 병용 시 혈당 반응 변동성이라는 임상적 고려가 필요하다13. 황련해독탕의 주요 성분은 CYP 및 UGT 계열 효소와 상호작용 가능성이 보고되어 있어, 이론적으로는 다양한 항당뇨제와의 병용에서도 대사 경로의 접점이 존재할 수 있다. 본 연구는 이러한 복합요법 환경을 고려하되, 특히 dapagliflozin이 UGT1A9을 통해 대사되는 대표적인 SGLT2 억제제라는 점에 주목하였다. 따라서 본 연구에서는 dapagliflozin 기반 혈당강하 치료를 받고 있는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로, 황련해독탕과의 병용투여 시 약력학적 약물 상호작용 가능성과 안전성에 대한 분석을 시행하고자 하였다.
Ⅱ. 연구대상 및 방법
1. 연구대상
본 연구는 2023년 3월 1일부터 2025년 6월 10일까지 경희대학교 부속한방병원에서 입원 치료를 받은 제2형 당뇨병 환자 중 황련해독탕과 dapagliflozin을 병용 투여한 환자를 대상으로 하였다. 황련해독탕은 한방병원 전문의의 처방에 따라 하루 1포씩 1회에서 최대 3회 복용하였다. 황련해독탕은 크라시에 황련해독탕, 한신 황련해독탕, 정우 황련해독탕정으로 제한하였다(Table 1). 연구대상자는 황련해독탕을 복용하는 동안 dapagliflozin을 포함한 경구혈당강하제 또는 인슐린의 투약 용량에 변화가 없고, 복용 전후 공복혈당(Fasting Blood Sugar, FBS)과 식후 2시간 혈당(2-hour Postprandial Glucose, PP2)을 포함하여 하루 2회 이상 혈당을 측정한 기록이 있는 경우만 포함하였다. 또한 황련해독탕을 복용하는 기간 중 혈당에 즉각적인 영향을 줄 수 있는 전신성 스테로이드 약물을 사용한 경우는 제외하였다.
Table 1
Composition of Herbal Extracts
2. 연구방법
연구대상을 선별하기 위해 의무기록팀에 정보를 요청하였으며, 처방전달시스템(Order Communication System, OCS)과 전자의무기록(Electronic Medical Records, EMR) 상의 의무기록을 후향적으로 조사하여 인구 통계학적 정보(나이, 성별, 키, 체중)과 주진단명, 과거력, 식이, 한약 복용력, 투약 중인 당뇨 약물, 각종 검사 결과에 대한 정보를 수집하였다. 황련해독탕과 dapagliflozin의 병용투여 시 약력학적 약물상호작용을 평가하기 위해 약물 복용 시작 1일 전과 후의 FBS 및 PP2 평균값 변화, HbA1c를 각각 비교하였다. 혈당은 휴대용 혈당측정기 Accu-Chek® Inform II system(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)를 이용해 손가락 끝의 모세혈관 혈액을 채취하여 측정하였다.
안전성 평가하기 위해 약물 복용 시작일로부터 7일 이전 사이, 약물 복용 종료일로부터 7일 이후 사이 기간 동안 시행한 간기능검사와 신기능검사 결과를 비교하였으며, Aspartic aminotransferase(AST), Alanine aminotransferase(ALT), Alkaline Phosphatase (ALP), γ-glutamyltransferase(GGT), Blood Urea Nitrogen(BUN), Creatinine(Cr), Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration estimated Glomerular Filtration Rate(CKD-EPI eGFR) 수치를 이용하였다.
3. 통계처리
GraphPad Prism ver.10(Graphpad software. Inc., San Diego, USA)를 사용하였으며, 정규분포 여부에 따라 Paired t-test 또는 Wilcoxon signed rank test를 통해 통계적 분석을 실시하였다. 연구 대상자의 임상적 특성 및 검사 결과는 평균+표준편차(Mean±S.D.)로 표시하였고, 소수점 셋째 자리에서 반올림하여 소수점 둘째 자리까지 표기하였다. 양방 검정유의도(Two-tailed p-value)는 신뢰도 95%에서 p-value가 <0.05일 때를 기준으로 하였다.
Ⅲ. 결 과
1. 연구 대상자의 일반적 특성
2023년 3월 1일부터 2025년 6월 10일까지 경희대학교 부속 한방병원에 입원한 제2형 당뇨병 환자 중 dapagliflozin을 복용한 환자는 총 73명이었으며, 그 중 황련해독탕을 복용하면서 혈당 관련 지표를 수집할 수 있는 환자는 총 20명이었다(Fig. 1). 연구 대상자들의 평균 연령은 65.9±10.80세였고, 남성이 13명(65%), 여성은 7명(35%)으로 남성의 비율이 더 높았다. 평균 신장은 163.44±7.61 cm, 평균 체중은 64.91±10.58 kg였다. 체질량지수(Body Mass Index, BMI)는 평균 24.24±3.17 kg/m2로 나타났다. 한약 복용 전 HbA1c 평균은 7.43±1.11%였으며, 전체 대상자 중 17명(85%)이 6.5% 이상으로 나타났다. 황련해독탕 평균 복용 기간은 26.8±83.94일이었으며, 이는 381일간 복용한 이상치(outlier)를 포함한 값이다(Table 2).
Table 2
Baseline Demographics and Clinical Characteristics
| Characteristics | Number (n=20) |
|---|---|
| Age, mean±SD, y | 65.9±10.80 |
| Sex-no. (%) | |
| Male | 13 (65) |
| Female | 7 (35) |
|
|
|
| Height, mean±SD, cm | 163.44±7.61 |
|
|
|
| Body weight, mean±SD, kg | 64.91±10.58 |
|
|
|
| BMI, mean±SD, kg/m2 | 24.24±3.17 |
| Underweight (BMI<18.5)-no. (%) | 1 (5) |
| Normal (18.5≤BMI≤23)-no. (%) | 5 (25) |
| Overweight (23<BMI≤25)-no. (%) | 7 (35) |
| Obese (25<BMI)-no. (%) | 7 (35) |
|
|
|
| Duration taking HE, days | 26.8±83.941 |
|
|
|
| Comorbidities-no (%) | |
| Hypertension | 18 (90) |
| Dyslipidemia | 14 (70) |
| CVD | 10 (50) |
| Cancer | 2 (10) |
| CKD | 1 (5) |
|
|
|
| HbA1c level, mean±SD, % | 7.43±1.11 |
| ≥6.5%-no. (%) | 17 (85) |
| <6.5%-no. (%) | 3 (15) |
연구 대상자들 중 BMI가 25를 초과하여 비만의 범주에 속하는 경우는 7명(35%)이었으며, 23 이상 25 미만으로 과체중의 범주에 속하는 경우는 7명(35%), 18 이상 23 이하로 정상의 범주에 속하는 경우는 5명(25%), 마지막으로 18 이하로 저체중의 범주에 속하는 경우는 1명(5%)이었다(Table 2). 연구 대상자들의 주진단명은 뇌경색이 11명(55%)으로 가장 많았으며, 이외에는 흡인성 폐렴, 죽상동맥경화, 방광암, 안면마비 등이 있었다. 대상자들은 고혈압(18명, 90%), 이상지질혈증(14명, 70%), 협심증 등 심혈관 질환(10명, 50%), 암(2명, 10%), 만성 신부전(1명, 5%) 등의 기저질환을 가지고 있었다(Table 2, 3).
Table 3
Clinical Characteristics of the Participants
No. : Number, HE : Herbal extract, T2DM : Type 2 diabetes mellitus, RTH : Rehydration therapy, D : Diabetic diet, GD : General diet, Cb-inf. : Cerebral infarction, ICH : Intracerebral hemorrhage, HTN : Hypertension, DLP : Dyslipidemia, AD : Alzheimer’s disease, Ca. : Cancer, BPH : Benign prostate hyperplasia, CKD : Chronic kidney disease, PD : Parkinson’s disease, AKI : Acute kidney injury
2. 연구 대상자의 dapagliflozin 병용 기저 혈당강하제 요법 구성
모든 대상자는 황련해독탕을 복용하기 전부터 dapagliflozin을 포함하여 혈당 조절을 위한 약물 요법을 받고 있었다. 이 중 15명(75%)은 인슐린을 사용하지 않았고, 5명(25%)은 인슐린을 사용하였다. 인슐린 비사용군(n=15)에서는 dapagliflozin 단독 복용은 없었으며, 대부분이 metformin과의 2제 병용요법(dual therapy, n=6)을 받고 있었다. 그 외에는 dapagliflozin을 sulfonylurea(SU, n=1) 또는 thiazolidinedione(TZD, n=1)과 병용하는 경우도 있었다. 3제 병용요법(triple therapy)을 받은 5명 중 3명은 metformin, DPP4 억제제(DPP4-I)를 병용했고, 2명은 metformin, SU을 병용하고 있었다. 또한, 2명은 dapagliflozin, metformin, DPP3-I, SU의 4가지 약제를 병용하고 있었다. 인슐린 사용군(n=5)에서는 2명이 dapagliflozin을 단독으로 사용 중이었고, 기타 3명은 metfomin과 병용(n=1), metformin과 DPP4-I 병용(n=1), metformin과 SU 병용(n=1)으로 구성되어 있었다(Table 4).
Table 4
Classification of Hypoglycemic Treatment at Baseline According to Insulin use
3. 황련해독탕 복용 전후 혈당 수치 변화
연구 대상자 20명에게서 FBS 정보를 수집할 수 있었으며, FBS는 황련해독탕 복용전 평균 130.5±29.50 mg/dL에서 복용 후 평균 128.8±27.73 mg/dL으로 감소하였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었으며(Table 5, Fig. 2A), PP2 평균 수치는 복용 전 평균 183.6±46.09 mg/dL에서 복용 후 평균 187.4±56.30 mg/dL으로 소폭 증가하였으나 마찬가지로 유의한 차이는 없었다(Table 5, Fig. 2B). 7명의 대상자에게서 황련해독탕 복용 전후의 HbA1c 정보를 얻을 수 있었으며, 복용 전 평균 7.73±1.17%에서 복용 후 평균 7.66±1.07%로 소폭 감소하였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다(Table 5, Fig. 2C).
Table 5
Change in Blood Glucose Levels Before and After Herbal Extract with Hypoglycemic Agents
| Participants | Blood Sugar Test | Before (mg/dl) | After (mg/dl) | p-value |
|---|---|---|---|---|
| Total (n=20) | FBS | 130.5±29.50 | 128.8±27.73 | 0.3832 |
| PP2 | 183.6±46.09 | 187.4±56.30 | 0.7770 | |
| HbA1c (n=7) | 7.73±1.17 | 7.66±1.07 | 0.6719 |
Fig. 2
Changes in glucose parameters before and after herbal extract administration.
FBS : Fasting Blood Sugar, PP2 : 2-hour Postprandial Glucose, HbA1c : Glycated hemoglobin, NS : Not significant (p>0.05)
본 연구에서는 추가적으로 병용 중인 당뇨병의 치료제 종류에 따라 혈당 변화 양상을 분석하였다. 먼저 연구 대상자를 인슐린 비사용군(n=15)과 인슐린 사용군(n=5)으로 구분하여 비교한 결과, 인슐린 비사용군에서 FBS는 복용 전 119.9±23.27 mg/dL에서 복용 후 123.0±29.35 mg/dL로 증가하였고, PP2 평균 수치는 177.8±49.19 mg/dL에서 175.3±47.40 mg/dL로 감소하였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다(Table 6, Fig. 3A, 3B). 인슐린 사용군에서는 FBS가 복용 전 162.0±24.04 mg/dL에서 복용 후 146.0±11.81 mg/dL로 감소하였고, PP2 평균 수치는 200.9±33.42 mg/dL에서 223.6±70.72 mg/dL로 증가하였으나 마찬가지로 통계적으로 유의하지 않았다(Table 6, Fig. 3C, 3D).
Table 6
Change in Blood Glucose by Insulin Use and Oral Hypoglycemic Agents
Fig. 3
Changes in fasting and 2-hour postprandial glucose levels by insulin use.
FBS : Fasting Blood Sugar, PP2 : 2-hour Postprandial Glucose, NS : Not significant (p>0.05)
병용된 경구혈당강하제 종류에 따라 dapagliflozin과 metformin 병용군(n=16), DPP4-I 병용군(n=6), SU 병용군(n=5)으로 나누어 분석하였다. metformin과의 병용군에서는 FBS가 131.0±27.66 mg/dL에서 129.8±28.29 mg/dL로 감소하였고, PP2 평균 수치는 186.1±50.92 mg/dL에서 189.9±61.77 mg/dL로 증가하였으며, 모두 통계적으로 유의한 차이는 없었다(Table 6, Fig. 4A, 4B). DPP4-I 병용군에서는 FBS가 138.2±31.26 mg/dL에서 132.3±17.42 mg/dL로, PP2 평균 수치는 205.8±69.47 mg/dL에서 195.7±67.30 mg/dL로 각각 감소하였으나 마찬가지로 모두 통계적으로 유의한 차이는 없었다. SU 병용군에서는 FBS가 123.8±40.98 mg/dL에서 126.8±13.37 mg/dL로 증가하였으며, PP2 평균 수치는 218.5±77.85 mg/dL에서 240.3±78.82 mg/dL로 증가하는 경향을 보였으나, 마찬가지로 통계적으로 유의한 차이는 나타나지 않았다(Table 6, Fig. 4E, 4F).
4. 황련해독탕 복용 전후 간 기능 변화
연구 대상자 중 간담도질환을 가진 환자는 급성 담낭염 1명이었다. 황련해독탕 복용 전후 AST, ALT 수치는 20명의 대상자에서 얻을 수 있었다. 복용 전후 AST 또는 ALT 수치가 정상 범위를 초과한 대상자는 총 3명이었다. 해당 수치가 가장 높았던 환자는 복용 전 AST 86 U/L, ALT 151 U/L이었으며, 복용 후 AST 및 ALT는 각각 30 U/L, 69 U/L로 감소하였다. 기타 17명의 대상자는 복용 전후 AST, ALT 수치가 정상 범위로 나타났다. 평균 AST 수치는 복용 전 25.71±17.05 U/L에서 복용 후 23.50±10.06 U/L로 감소하였고, 평균 ALT 수치는 복용 전 31.55±34.06 U/L에서 복용 후 26.15±18.68 U/L로 감소하였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다(Table 7).
Table 7
Change in Liver and Kidney Function after Administration of Herbal Extracts
| Before | After | p-value | |
|---|---|---|---|
| Total (n=20) | |||
| AST, mean±SD, U/L | 25.71±17.05 | 23.50±10.06 | 0.7402 |
| ALT, mean±SD, U/L | 31.55±34.06 | 26.15±18.68 | 0.3064 |
| ALP, mean±SD, U/L | 78.18±29.28 | 66.45±27.67 | 0.0039** |
| GGT, mean±SD, U/L | 24.76±11.44 | 20.53±10.17 | 0.0144* |
| BUN, mean±SD, mg/dL | 20.10±6.60 | 17.35±5.11 | 0.0453* |
| Cr, mean±SD, mg/dL | 0.86±0.34 | 0.81±0.31 | 0.2338 |
| CKD-EPI eGFR, mean±SD, mL/min/1.732 m2 | 86.03±25.08 | 89.41±23.58 | 0.2517 |
황련해독탕 복용 전후 ALP, GGT 수치는 각각 11명, 17명의 대상자에서 측정되었다. 복용 전후 ALP 수치가 정상 범위를 초과한 환자는 총 1명이었다. 해당 환자는 복용 전 ALP 수치가 156 U/L이었으며, 복용 후 ALP 수치가 137 U/L로 감소하였다. 기타 대상자들의 ALP, GGT 수치는 정상 범위로 나타났다. 평균 ALP 수치는 복용 전 78.18±29.28 U/L에서 복용 후 66.45±27.67 U/L로 정상 범위 내에서 통계적으로 유의하게 감소하였다(p=0.0039). 평균 GGT 수치도 마찬가지로 복용 전 24.76±11.44 U/L에서 복용 후 20.53±10.17 U/L로 정상 범위 내에서 통계적으로 유의하게 감소하였다(p=0.0144)(Table 7).
5. 황련해독탕 복용 전후 신 기능 변화
연구 대상자 중 신질환을 가진 사람은 총 3명으로 각각 신우암, 만성 신부전 3기, 급성 신부전이 있었다. 황련해독탕 복용 전후 BUN, Cr 수치는 20명의 대상자에서 얻을 수 있었으며, 각각의 수치가 복용 전 정상 범위를 초과한 경우는 7명, 2명이었다. BUN이 가장 높았던 환자는 복용 전 37 mg/dL이었으며, 복용 후 27 mg/dL로 감소하였다. Cr이 가장 높았던 환자는 복용 전 1.65 mg/dL이었으며, 복용 후 1.17 mg/dL로 감소하였다. 기타 대상자들의 BUN 및 Cr 수치는 정상 범위 내로 나타났다. 평균 BUN 수치는 복용 전 20.10±6.60 mg/dL에서 복용 후 17.35±5.11 mg/dL로 정상 범위 내에서 통계적으로 유의하게 감소하였으며(p=0.0453), 평균 Cr 수치는 복용 전 0.86±0.34 mg/dL에서 복용 후 0.81±0.31 mg/dL로 감소하였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다. CKD-EPI 공식을 통한 eGFR 수치는 전체 수집 결과를 대상으로 하였을 때 복용 전 86.03±25.08 mL/min/1.732 m2에서 복용 후 89.41±23.58 mL/min/1.732 m2로 증가하였으나 통계적으로 유의하지 않았다(Table 7).
Ⅳ. 고 찰
제2형 당뇨병은 단순한 혈당 이상을 넘어서, 심혈관 및 뇌혈관 질환과 같은 대혈관 합병증의 위험을 높이는 주요 만성질환이다. 이러한 합병증의 관리는 당뇨병 치료에서 핵심적인 목표 중 하나이나, 2024년 국내 당뇨병 관리 현황에 의하면 당뇨병 유병자의 당화혈색소 6.5% 미만 조절률은 약 25% 수준에 불과하며, 혈당, 혈압, 지질 지표를 모두 목표 수준으로 관리하는 환자는 10명 중 1명에 불과할 정도로 전반적인 관리 수준은 여전히 미흡한 실정이다2.
dapagliflozin은 기존의 경구혈당강하제들과는 달리, 간에서 UGT 효소 중 UGT1A9에 의해 주로 대사되며, 이 과정을 통해 비활성 대사체인 dapagliflozin 3-O-glucuronide로 전환된다. 혈당 강하에 관여하는 주요 기전은 신장의 SGLT2 억제를 통한 포도당 배설 증가지만, 대사 과정에서의 UGT1A9 의존성은 다른 약물과의 병용 시 약물 간 상호작용 가능성을 고려해야 하는 근거가 된다. dapagliflozin은 UGT1A9 이외에도 CYP3A4, CYP2C9의 substrate로 작용하며, CYP2C8, CYP2B6의 inhibitor로 작용하여 CYP450 효소계 대사에도 영향을 받는다. 더불어 나이, 성별, 인종, 체중, 식사 여부 등에 따라 약동학적 변화가 크지 않아 다양한 환자군에서도 일관된 효과를 기대할 수 있다는 점에서 병용 약물 설계 시 유리한 점으로 작용된다5.
황련해독탕의 구성 약재 중 황련 및 황백의 주요 유효성분은 berberine으로, ADMETlab 3.0의 분석에 따르면 CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 등 주요 CYP 효소계의 substrate 및 inhibitor로 예측되었다14. 또한 ADMETSAR 3.0 분석 결과에 따르면 berberine은 UGT substrate로 작용할 가능성이 높아 phase II 대사 과정에서 glucuronidation을 통해 처리될 수 있는 구조적 특성을 지닌다15. 한편, berberine과 구조적으로 유사한 protoberberine alkaloid인 jatrorrhizine은 CYP1A2에 의해 1차 대사 과정이 이루어지며, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9 등 다양한 UGT 효소에 의해 2차 대사를 받는 것으로 보고되었다7. 이는 황련의 유효성분이 dapagliflozin과 공통적으로 UGT1A9을 통한 대사 경로를 공유할 수 있음을 시사하며, 두 약물 간 약동학적 상호작용 가능성에 대한 중요한 근거가 된다.
황금의 주요 유효성분인 baicalin은 생합성의 마지막 단계인 7-O-glucuronidation에서 UDP-glucuronic acid를 당 공여체로 하는 UGT 계열 효소(glucuronosyltransferases, SbUGATs)가 관여한다8. 또한, baicalein은 간 및 장관에서 UGT1A8, UGT1A9에 의해 glucuronidation을 통하여 baicalin으로 전환되며, 이 과정에서 multidrug resistance-associated proteins(MRP), breast cancer resistance protein(BCRP) 등의 efflux transporter의 작용이 흡수 및 배출에 관여한다16. 치자의 주요 유효성분인 geniposide는 UGTS-I-1, I-2, I-3 등 특정 UGT 유전자들이 생합성에 기여하는 것으로 확인되었으며, 이들 유전자의 발현 수준은 geniposide 축적량과 밀접한 상관관계를 보였다9. 이처럼 황련해독탕의 구성 약재는 모두 UGT 효소계에 의해 대사되는 주요 유효성분을 포함하고 있다. 이는 간에서 UGT1A9를 통해 대사되는 dapagliflozin과의 대사 경로 중첩 가능성을 시사한다. 또한, 실제 임상에서 황련해독탕은 뇌졸중이나 열성 질환 등 다양한 적응증으로 빈용되는 처방이다. 이러한 임상적 상황에서도 Dapagliflozin이 병용되는 경우가 적지 않기 때문에 두 약물의 대사 경로 중첩 가능성은 실제 진료 현장에서 고려해야 할 중요한 문제라 할 수 있다. 따라서 황련해독탕과 dapagliflozin을 병용할 경우 UGT 기반의 약물 상호작용 가능성이 존재함에도 불구하고, 현재까지 두 약물의 병용을 대상으로 약동학적 또는 임상적 상호작용을 직접 평가한 연구는 보고된 바가 없다. 기존 문헌은 주로 황련해독탕의 개별 성분(berberine, baicalin, geniposide 등)이 UGT나 CYP 효소계와 상호작용할 수 있다는 전임상 수준의 근거에 국한되어 있다7-9. 따라서 본 연구는 이를 보완하는 최초의 임상적 탐색 근거라는 점에서 의의가 있다.
전체 연구 대상자의 FBS 및 PP2 평균 수치 변화를 분석하였을 때, 황련해독탕 복용 전후 FBS는 1.7 mg/dL 감소하였으며, PP2 평균 수치는 3.8 mg/dL 증가하였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 복용 전후 HbA1c도 0.07% 감소하였으며, 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 이는 해당 처방의 복용이 단기간 내에 혈당 수치에는 뚜렷한 영향을 주지 않음을 시사한다. 다만, 본 연구에서의 기타 한약 복용, 식이, 운동 등 다양한 요인이 완전히 통제되지 않았으므로 이러한 경향성을 해석하는 데에는 주의가 필요하다.
인슐린 사용 여부에 따른 분석에서도 황련해독탕 복용 전후의 FBS 및 PP2 평균 수치는 모두 통계적으로 유의한 차이가 나타나지 않았다. 이는 황련해독탕과 dapagliflozin이 인슐린과 병용될 때에도 혈당 조절에 부정적인 영향을 미치지 않음을 시사한다. 한편, dapagliflozin과의 병용 약물을 metformin, DPP4-I, SU로 나누어서 분석한 결과에서도, metformin, DPP-4I, SU 각각과 병용된 경우 모두에서 황련해독탕 복용 전후의 FBS 및 PP2 평균 수치 변화는 통계적으로 유의하지 않았다. 한편 SU 병용군에서는 황련해독탕 복용 후 FBS와 PP2가 모두 증가하는 경향을 보였으나 통계적으로 유의하지는 않았다. 일반적으로 SU는 Dapagliflozin과 병용 시 저혈당 위험을 높이는 것으로 알려져 있어, 이러한 결과는 실제 약력학적 상호작용보다는 소수 표본으로 인한 통계적 불안정성, 개별 환자 특성, 식이 및 운동 방식, 복약 순응도 등 다양한 임상 요인에서 기인했을 가능성이 크다. 그럼에도 불구하고 이러한 경향성은 해석에 주의를 요하며, 추후 더 큰 규모의 연구를 통한 검증이 필요하다. 병용 약물 중 dapagliflozin과 metformin 병용군이 가장 큰 비중을 차지하였다. 2025년 개정된 국내 당뇨병 진료지침에서 더 이상 metformin을 1차 약제로 명시하지는 않았으나17, 실제 진료 현장에서는 여전히 metformin이 널리 사용되고 있으며2, dapagliflozin과 병용 시 건강보험 급여가 인정된다는 점과도 관련이 있는 것으로 해석된다4. DPP4-I 병용군은 그 다음으로 많았는데 이는 최근 고령층 환자를 중심으로 DPP4-I의 사용이 증가하고 있는 국내 당뇨병 치료 동향을 반영한 결과로 해석된다2. SU 병용군의 경우, dapagliflozin과의 병용 시에도 급여가 인정되기는 하나4, 병용 시 저혈당 발생 위험이 상대적으로 높다고 알려져 있어 최근 국내에서 SU의 사용이 점차 감소하는 추세를 반영한 것으로 사료된다2,18. 전반적인 환자 분포는 국내 당뇨병 치료제 사용 경향과 유사한 양상을 보였으며, 본 연구의 결과는 황련해독탕이 dapagliflozin과 다양한 당뇨병 치료제가 병용되더라도 혈당에 부정적인 영향을 미치지 않아, 병용의 안전성이 확보될 수 있음을 시사한다. 실제 진료 환경에서 제2형 당뇨병 치료가 복합요법이 일반적이라는 점을 고려할 때, dapagliflozin과의 병용에 국한하여 분석하였음에도 불구하고 이러한 안전성을 확인한 것은 의미가 있다. 향후에는 metformin, DPP-4 억제제, SU 등 기타 항당뇨제와의 병용 상황까지 확대하여 검토할 필요가 있다.
전체 연구 대상자의 황련해독탕 복용 전후의 간기능 지표를 분석한 결과, AST와 ALT의 유의한 변화 없이 경미한 감소를 보였고, ALP와 GGT는 정상 범위 내에서 통계적으로 유의하게 감소하였다. 신기능 지표에서도 BUN이 유의하게 감소하였으며, Cr 수치는 감소 경향을, CKD-EPI eGFR는 증가 경향을 보였다. 모든 지표가 정상 범위 내에서 변화하였다는 점에서, 황련해독탕이 간기능 및 신기능에 부정적인 영향을 미치지 않으며, dapagliflozin과의 병용투여 시 안전하게 사용할 수 있는 가능성을 시사한다.
본 연구는 다음과 같은 한계를 가진다. 첫째, 대조군이 없는 단일군 후향적 연구로 설계되어, 관찰된 효과에 대한 인과성을 확정 짓기 어렵다. 둘째, dapagliflozin과 황련해독탕 간의 약동학적 상호작용을 직접적으로 평가하는 혈중 농도 기반 분석이 포함되지 않아, 약물 대사 수준에서의 상호작용 가능성에 대한 정량적 근거가 부족하다. 셋째, 본 연구는 실제 임상 환자들의 데이터를 바탕으로 하였기 때문에 다양한 경구혈당강하제와의 병용이 불가피하였으며, 이에 따라 개별 약물 간의 구체적인 상호작용을 분리하기 어려웠다. 또한 식이, 운동, 동반 질환 변화 등 통제하기 어려운 임상적 요인이 결과에 영향을 미쳤을 가능성이 있어 해석에 주의가 필요하다. 넷째, 황련해독탕은 뇌졸중 이외에도 한의학적으로 소갈에도 활용되는 처방이지만, 본 연구에서 모집된 대상자들의 경우 실제 임상에서 뇌졸중 등 다른 적응증으로 투여된 사례가 대다수였다. 따라서 본 연구 결과를 황련해독탕의 직접적인 당뇨병 치료 효과와 연계하여 해석하는 데에는 제한이 있어 향후 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 전향적 연구 설계를 통해, 혈당 조절 환경에서의 황련해독탕과 dapagliflozin의 병용 효과를 보다 명확하게 평가할 필요가 있다. 마지막으로, 연구기간이 상대적으로 짧아 HbA1c 등의 중장기적 혈당 지표 변화를 충분히 반영하기에는 제한적이었으며, 향후 보다 장기간에 걸친 전향적 연구가 필요하다.
V. 결 론
본 연구는 제2형 당뇨병으로 dapagliflozin을 복용 중인 입원 환자를 대상으로 황련해독탕의 병용투여가 FBS, PP2, HbA1c에 유의한 변화를 초래하지 않음을 확인하였다. 인슐린 사용 여부 및 병용 경구혈당강하제 종류에 따른 하위 분석에서도 혈당 수치 변화는 통계적으로 유의하지 않았으며, 간기능 및 신기능 지표 역시 모두 정상 범위 내에서 유지되어, 약력학적 수준에서의 안전성이 확인되었다. 이는 황련해독탕이 다양한 임상 조건 하에서 dapagliflozin과 병용 시 유의한 약물 상호작용 없이 비교적 안전하게 활용될 수 있음을 시사한다. 향후 전향적, 장기적 대규모의 다기관 연구를 통해 이러한 결과에 대한 보다 정밀한 평가가 필요하다.
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