Ⅰ. 서 론
췌장암은 예후가 불량한 암으로, 진행 병기에서는 5년 생존률이 32%, 전이 병기에서는 12%로 매우 사망률이 높다1. 췌장암은 조기 발견이 어렵고 전이가 이른 시기부터 시작되는 특성이 있어 대다수의 환자는 진단 시점에 이미 수술 불가능한 국소 진행 병기 또는 전이 병기에서 암을 진단한다. 이러한 경우 근치적인 수술이 불가하고 항암화학요법이 생존기간 연장의 유일한 방법이다. 항암화학요법으로는 FOLFIRINOX 요법이나 Gemcitabine과 Nab-Paclitaxel 요법이 표준적인 1차 항암화학요법으로 도입되며 생존기간에 향상을 보였으나, 이러한 치료에도 불구하고 11.5~12.7개월의 중위 총생존기간이 관찰되어 타 암종에 비해 높은 질병부담을 보이고 있다2.
췌장암 환자들은 질병 자체로 인한 통증, 피로, 식욕부진, 체중감소 등과 같은 증상을 경험하며, 항암화학요법의 독성으로 인해서도 피로, 오심, 구토, 식욕부진, 변비와 같은 부작용 및 증상을 경험한다. 이러한 질병 및 치료 관련 증상들로 인해 환자들은 삶의 질이 저하될 수 있다. 최근 FOLFIRINOX 요법이 gemcitabine 요법에 비해 독성이 낮으면서 생존 기간 연장에 더 효과가 좋아 일차 항암화학요법으로 권고되고 있지만, FOLFIRINOX 환자의 31%, gemcitabine 요법의 경우 66%가 임상적으로 유의한 삶의 질 저하를 겪는 것으로 나타난 만큼 삶의 질 저하는 여전히 진행 및 전이 병기의 췌장암 환자들에 있어 주요한 부담이다. 완화적 목적의 항암화학요법은 생존 기간을 소폭 연장하며 암의 진행으로 인해 발생하는 증상을 완화하는 효과가 있으나, 항암화학요법 자체의 독성 및 부작용으로 인해 삶의 질이 저하될 수 있으므로 치료 효과와 독성 간의 균형을 맞추며 삶의 질을 보존하는 것이 주요 과제이다.
한의학적 치료는 다수의 암종에서 암 자체 및 치료로 인한 증상 개선 및 삶의 질 개선에 도움이 되는 것으로 다수 연구에서 확인되었다. 진행암 환자에서도 암 관련 증상 및 치료 부작용 완화에 효과가 있음이 다수 연구를 통해 밝혀졌으며, 2022년 발표된 메타분석에서도 췌장암에 있어서도 한의학적 치료가 삶의 질을 향상에 유의한 효과가 있음을 확인하였다3,4.
본 저자들은 건칠이 수술 불가한 진행 및 전이 병기의 췌장암 환자에게 안전하게 투여될 수 있으며, 생존 기간 연장에서 유의한 독립적 예후인자임을 확인한 바 있다5. 이후 추가적인 분석을 통해 얻어진 환자들의 삶에 질 변화에 대한 연구 결과를 본 논문을 통해 발표하고자 한다.
Ⅱ. 연구대상 및 방법
1. 연구 설계
본 임상연구는 전향적 관찰 예비 연구로 별도의 군 배정이 없는 단일군 연구로 설계되었다. 피험자는 서울에 위치한 한방병원 1개 기관에서 모집하였다. 목표 피험자 수는 연구의 실행 가능성 등을 고려하여 30명으로 설정하였다. 환자의 방문 일정은 항암화학요법의 스케줄을 고려하여 매 항암 차수(cycle)마다 방문을 실시하였다. 환자들은 최대 20개월까지 추적 관찰하였다.
2. 선정 및 제외 기준
선정 기준은 만 19세 이상, 조직검사상 췌장암이 확진된 자, AJCC 8th Edition상 Stage III-IV에 해당하는 절제 불가능한 진행병기 또는 전이병기로 판단되는 자, 1차 고식적 항암화학요법으로 5-FU 또는 gemcitabine 기반의 항암화학요법과 건칠 병행치료를 시행할 예정이거나 병행치료를 시작한 지 2개월 이내인 자, 기대여명이 3개월 이상인 자, The Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 일상생활수행능력 점수가 0-2점인 자 중 연구 내용을 이해하고 연구에 참여하기로 서면으로 동의한 자로 하였다.
임산부, 수유부, 임상적으로 의미 있는 신경학적 증상 혹은 징후를 보이는 활성 뇌전이가 있는 자, 병적 골절 및 척수압박을 포함하여 임상적으로 의미 있는 뼈 관련 합병증이 있어 방사선요법 혹은 수술요법이 요구되는 자, 췌장암 및 환자 전신상태에 영향을 미칠 수 있는 다른 새로운 원발암을 최근 5년 이내에 진단받은 자, 기타 연구자가 연구에 부적합하다고 판단되는 자는 제외하였다.
3. 건칠 투여
건칠 치료는 경희의료원에서 건칠(Rhus verniciflua stokes) 추출물을 캡슐로 제작한 건칠 제제를 투여하는 방식으로 시행되었다. 건칠을 180 ℃에서 1시간 동안 가열한 후 증류수를 이용하여 2시간 동안 추출한 후, 알러젠을 제거하기 위해 여과하였다. 여과된 추출물은 진공 상태에서 농축하고 동결 건조하여 분말 형태로 만든 뒤, 분말 450 mg을 1개 캡슐로 만든 것을 사용하였다. 모든 한약치료는 강동경희대학교한방병원에서 한방내과 전문의가 시행하였다. 기존의 독성시험 자료 및 임상 경험을 근거로 관찰 대상 환자들은 통상 투여 용량에 따라 1회당 1~2캡슐, 1일 2~3회의 건칠 제제를 복용하였다6. 구체적인 용량 및 투여 횟수는 한의사의 판단에 따라 처방하고 이를 기록하였다. 구제요법으로 암 관련 증상 조절을 위해 다른 한약 치료를 시행하는 것을 허용하되 구체적인 사유와 종류를 기록하였다.
4. 평가변수
본 연구에서는 선정 기준과 제외 기준을 만족하는 피험자를 모집하여, 항암화학요법과 건칠 병행치료 시행 전과 6개월 후에 평가지표를 측정하여 비교 분석하였다. 일차 평가변수는 EORTC-QLQ-C30 summary score로 측정한 삶의 질 점수로 하였다. EORTC-QLQ-C30 summary score는 암 환자의 건강관련 삶의 질 평가를 위해 사용되는 지표이다. 이는 1개의 전반적 건강상태 척도, 5개의 기능 척도(역할, 신체기능, 정서, 인지, 사회), 9개의 증상 척도(피로, 통증, 오심구토, 숨참, 식욕부진, 수면장애, 변비, 설사, 경제적 곤란)로 구성된 EORTC-QLQ-C30 설문지에서 경제적 곤란 척도를 제외한 나머지 척도들을 선형 변환하여 평균값을 산출한 것으로, 암 환자의 삶의 질을 정확하게 반영할 뿐 아니라 생존 기간 등의 강력한 예후인자로 밝혀져 활용되고 있다7. 이차 평가변수는 EORTC-QLQ-C30 설문지의 각 영역별 점수로 측정한 삶의 질 점수로 하였다.
5. 통계분석
건칠과 항암화학요법 병행치료를 마친 피험자를 대상으로 결과를 분석하였다. 조기 사망으로 인해 비무작위 결측값이 발생하므로, 생존자 편향을 방지하기 위해 결합모형(joint model)을 사용하였다. 결합모형은 삶의 질 점수로 구성된 종단자료와 환자별 총생존시간으로 구성된 생존자료를 결합하여 생성하였으며 이를 통해 1개월당 삶의 질 점수 변화 예측치를 산정하였다. 본 연구는 예비 연구이므로 통계적 유의성을 별도로 단일 기준으로 검정하지는 않되 통계값에 대해서는 유의수준 95%의 신뢰구간과 P값을 기재하였다8. 또한 삶의 질 점수의 경우 임상적 유의성의 판단은 6개월당 통상적으로 사용되는 점수 기준인 10점 이상의 변동을 기준으로 하였다9. 통계분석을 위한 소프트웨어로는 R: A Language and environment for statistical computing version 4.5.1(R foundation, Vienna, Austria)을 이용하였다.
Ⅲ. 결 과
1. 환자의 특성
2020년 12월부터 2022년 12월까지 선정 기준을 만족한 25명의 환자가 본 연구에 등록하였고 항암화학요법과 함께 건칠 제제를 투여받았다. 연구 진행의 흐름은 Fig. 1과 같다. 연구 기간 중, 7명의 환자가 중도 탈락하였고 18명의 환자가 최소 1회 이상 삶의 질 설문을 수행하였으며 12명의 환자가 추적 설문을 완료하였다. 중도 탈락의 이유로는 동의 철회(n=6), 부작용 발생(n=1)이 있었다. 추적 설문을 완료하지 않은 사유는 모두 질병 진행으로 인한 사망(n=6)이었다.
환자의 평균 연령은 65±9.68세였고, 9명은 남성, 9명은 여성이었다. 병기별로는 3기가 6명, 4기가 12명이었다. 항암화학요법으로는 16명이 FOLFIRINOX를 투여받았고 2명이 Gemcitabine과 Nab-paclitaxel을 투여받았다. 18명 중 8명은 1차 항암화학요법 이후 타 요법으로 전환하여 2차 항암화학요법을 실시하였다.
관찰 기간 중 건칠 제제를 투여한 기간은 2.23-8.01개월이었고 중위값은 6.14개월이었다. 건칠 제제의 일일 투여용량의 중위값은 1721.5 mg이었다. 환자 중 두 명은 식욕부진 및 피로 증상에 대한 조절을 위해 건칠 제제 이외에 구제요법으로 황기 위주의 한약요법을 시행하였다.
2. EORTC-QLQ-C30 Summary Score 변화
기저 시점과 6개월 후의 EORTC-QLQ-C30 Summary Score과 각 영역별 점수는 Table 1에 기재된 바와 같다. EORTC-QLQ-C30 Summary Score는 소폭 감소하는 경향을 보였으나 이는 기저치 대비 임상적으로 유의한 변화는 아니었다(-1.00±0.89 점/월, 95% CI -0.09 -0.08, p=0.26).
Table 1
Changes in EORTC-QLQ-C30 Summary Score and Changes in Scores by Domains
| Scale/Item | Baseline score (Score±SE) | Estimated mean change in score per month (Score±SE [95% CI]) | p |
|---|---|---|---|
| Summary Score | 68.00±3.85 | -1.00±0.89 [-0.09:0.08] | 0.26 |
|
|
|||
| Global health | 56.14±5.31 | -1.63±1.38 [-4.34:1.07] | 0.24* |
|
|
|||
| Function scales | |||
| Physical function | 70.13±5.48 | -2.92±1.48 [-5.82:-0.03] | 0.05*** |
| Role function | 70.20±3.92 | -3.36±0.97 [-5.26:-1.46] | 0.001*** |
| Emotional function | 63.84±4.09 | 1.77±0.88 [0.04:3.50] | 0.05*** |
| Cognitive function | 81.23±4.63 | -2.04±1.11 [-4.22:0.14] | 0.07** |
| Social function | 56.32±6.14 | -0.74±1.82 [-4.30:2.82] | 0.68 |
|
|
|||
| Symptom scales | |||
| Fatigue | 49.69±5.07 | 1.50±1.29 [-1.03:4.03] | 0.25* |
| Nausea/vomiting | 22.15±5.44 | -0.97±1.07 [-3.06:1.12] | 0.36 |
| Pain | 26.97±7.57 | 0.13±1.91 [-3.60:3.87] | 0.95 |
| Dyspnea | 21.98±5.53 | -0.14±1.34 [-2.77:2.49] | 0.91 |
| Insomnia | 30.94±8.24 | 0.14±2.05 [-3.87:4.15] | 0.95 |
| Appetite loss | 56.81±55.81 | -1.45±21.48 [-43.56:40.66] | 0.95 |
| Constipation | 35.85±9.55 | -1.32±1.91 [-5.06:2.42] | 0.49 |
| Diarrhea | 23.24±8.80 | 0.03±2.17 [-4.22:4.29] | 0.99 |
| Financial difficulty | 27.38±5.08 | 3.30±1.32 [0.71:5.88] | 0.01*** |
3. EORTC-QLQ-C30 항목별 삶의 질 지표 변화
세부 항목별로 분석하면, 전반적 건강 척도는 악화 경향을 보였으나 그 차이는 임상적으로 유의하지는 않았다(-1.63±1.38점/월, 95% CI -4.34:1.07, p=0.21). 기능 척도는 5개 중 3개 척도에서 유의한 악화 경향이 관찰되었다. 구체적으로는 신체 기능(-2.92±1.48 점/월, 95% CI -5.82:-0.03, p=0.05), 역할 기능(-3.36±0.97점/월, 95% CI -5.26:-1.46, p=0.001), 인지 기능(-2.04±1.11점/월, 95% CI -4.22:0.14, p=0.07) 이 6개월간 추정 10점 이상의 악화를 보였다. 반면 정서 기능은 유의한 개선 경향을 보였다(1.77±0.88점/월, 95% CI 0.04:3.50, p=0.05). 이외 사회 기능은 악화하는 경향이 관찰되었으나 그 차이는 임상적으로 유의하지 않았다.
증상 척도 중 오심구토, 숨참, 식욕부진, 변비 점수는 감소하는 경향이 관찰되었고 피로, 통증, 불면, 설사 점수는 증가하는 경향이 관찰되었으나 이는 모두 임상적으로 유의한 변화는 아니었다. 경제적 곤란 척도는 임상적으로 유의한 증가 경향이 관찰되었다(3.30±1.32 점/월, 95% CI 0.71:5.88, p=0.01).
Ⅳ. 고 찰
수술 불가한 진행 병기 또는 전이 병기의 췌장암 환자는 통상적인 생존 기간을 고려할 때 삶의 질의 보존 또는 향상이 중요한 과제이다. 항암화학요법은 많은 경우에서 각종 독성과 부작용을 수반하며, 췌장암의 일차 항암화학요법으로 주로 선택되는 FOLFIRINOX 또는 gemcitabine 기반 항암화학요법은 혈액학적 부작용 및 피로, 설사, 오심, 구토, 식욕부진, 근육통 등의 비혈액학적 부작용이 흔하게 발생한다10. 최근 일차 항암화학요법으로 권고되는 FOLFIRINOX 요법을 gemcitabine 요법과 비교한 연구에 의하면 FOLFIRINOX에서는 31%, gemcitabine 요법에서는 66%의 환자들이 유의한 삶의 질 저하를 겪는 것으로 나타났다11. 삶의 질 점수를 추적한 리뷰 연구들에서도 삶의 질은 향상, 보존, 저하되는 경우가 모두 발견되었다12,13. 항암화학요법을 실시하는 경우 독성으로 인한 삶의 질 문제는 여전히 중요한 우려사항이며 삶의 질 보존을 위한 완화 및 지지요법의 병행은 필수적이다14.
췌장암 환자의 삶의 질 점수를 병기 및 치료방법 별로 분석한 선행 연구에 의하면, 전이 병기의 췌장암 환자는 치료에도 불구하고 삶의 질이 유의하게 악화되는 양상이 관찰되었다15. 전이 병기의 췌장암 환자에게 항암화학요법을 시행하는 목적은 대부분 완화적 치료가 목적임에도 불구하고 이러한 삶의 질 악화는 치료 효과의 한계를 가져온다. 더불어 삶의 질 점수는 전이 병기의 췌장암 환자에서 독립적인 예후 인자인 것으로 나타나, 삶의 질 보존은 환자의 생명 연장을 위해서도 중요한 과제이다16.
EORTC-QLQ-C30 summary score는 소폭의 감소를 보였지만 이는 통계적으로도 임상적으로도 유의한 변화는 아닌 것으로 관찰되었다. 앞서 Conroy 등의 연구11와 비교할 때 연구 조건이 완전히 일치하지 않아 연구 간의 직접적인 통계값 비교는 어려우나, 본 연구에서는 설문지를 2회 완료한 환자 중에서는 33%, 1회 완료한 환자 중에서는 22%의 환자가 임상적으로 유의한 삶의 질 저하가 관찰되었다. 본 연구는 예비 연구로 통계적 유의성을 도출하기에는 한계가 있으나, 진행 및 전이병기의 췌장암 환자는 질병 자체 또는 치료로 인해 삶의 질이 저하되는 경우가 많다는 기존 연구결과를 고려할 때, 건칠 위주의 한방치료를 병행함으로써 삶의 질 보존이라는 목표를 달성할 가능성이 있다는 것을 확인할 수 있었다. 이에 향후 삶의 질 보존을 주 가설로 설정한 본 연구를 수행할 필요가 있을 것으로 사료된다.
건칠의 항종양 효과에 대해서는 다수의 연구에서 JAK/STAT 경로를 표적으로 함으로써 작용한다는 점이 밝혀져 있다17. 암 관련 증상 및 항암화학요법 부작용에 대한 완화 효과에 대한 연구는 cisplatin을 투여한 랫트 모델에서 5-하이드록시트립타민3 수용체 및 세로토닌 운반단백에 대한 작용을 통한 항구토 효과가 있음이 밝혀져 있다18. 통계적 유의성이 관찰되지는 않았으나 본 연구에서도 특히 소화기 증상(오심/구토, 식욕부진, 변비) 증상 점수들은 보존되거나 개선되는 경향을 보였다. 췌장암 환자들은 다수의 소화기 증상으로 인해 삶의 질이 저하되기도 하며 FOLFIRINOX와 gemcitabine 기반 항암화학요법의 주요한 부작용이 소화기 부작용이라는 점을 고려할때, 건칠 위주의 한약치료 병행이 이러한 소화기 증상 및 항암화학요법 관련 부작용을 완화하는 이익이 있을 가능성을 발견할 수 있었다.
다만 영역별로는 증상 척도는 대체적으로 유의한 악화 없이 삶의 질의 보존을 보였던 반면, 기능 척도는 정서 기능 이외의 척도들은 악화하는 경향을 보였으며 경제적 곤란은 유의하게 증가하였다. 이러한 기능 및 경제적 부담은 단순히 대증적 중재가 아니라 환자의 독립적인 일상생활을 지지하기 위한 포괄적 접근을 통한 재활 중재나 사회경제적 지원 등이 필요함이 시사한다.
본 연구는 예비 연구로서 결과 해석에 있어서는 다음과 같은 제한점이 존재한다. 첫째, 본 연구는 통계적 검정력이 제한되므로 결과 해석에 유의하여야 한다. 둘째, 통계적 분석 시 생존자 편향으로 인한 왜곡을 최소화하고 생존기간을 감안하여 삶의 질 변동을 예측하기 위해 결합모형을 채택하여 사용하였으나, 적은 표본 수와 다회 측정이 이루어지지 않았다는 점으로 인해 삶의 질 변화가 정확히 반영되어 있지 않을 수 있다. 그럼에도 불구하고 본 연구는 건칠과 항암화학요법 병행치료를 시행하는 췌장암 환자들의 삶의 질을 전향적으로 관찰한 최초의 임상 연구이며, 삶의 질 보존이라는 측면에서 건칠 위주의 한방치료와 일차 항암화학요법 병행의 가능성을 검증하기 위한 임상 연구의 가능성을 확인하였다는 점에서 의의가 있다.
향후 본 연구 설계 시에는 통계적 검정력을 강화하기 위해 더 큰 표본 수가 필요할 것으로 보이며, 결측값으로 인한 통계적 검정력 약화를 방지하기 위해 췌장암 환자의 총생존 기간 등을 감안하여 삶의 질 점수 등의 평가를 6개월 미만의 짧은 주기로 반복 시행하고, 환자가 전신상태 악화로 내원하지 못하여도 삶의 질을 간접적으로 측정할 수 있는 보조 지표를 활용하는 방식의 시험 설계가 필요할 것으로 사료된다.
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