Effectiveness of <italic>Sasim-tang-gagam</italic> for Treating Cancer Treatment-induced stomatitis: A Systemic Review and Meta-analysis

정은 이; 유진 최; 선미 신

doi:10.22246/jikm.2025.46.4.757

The Journal of Internal Korean Medicine > Volume 46(4); 2025 > Article

사심탕 가감 처방의 암 치료 유발 구내염 치료효과 : 체계적 문헌고찰 및 메타분석

Original Article

The Journal of Internal Korean Medicine 2025; 46(4): 757-773.

Published online: September 30, 2025

DOI: https://doi.org/10.22246/jikm.2025.46.4.757

사심탕 가감 처방의 암 치료 유발 구내염 치료효과 : 체계적 문헌고찰 및 메타분석

이정은¹, 최유진², 신선미¹

¹ 세명대학교 한의과대학 한방내과

² 대전대학교 한방병원 간장면역센터

Effectiveness of Sasim-tang-gagam for Treating Cancer Treatment-induced stomatitis: A Systemic Review and Meta-analysis

Jeong-eun Lee¹, Yu-jin Choi², Seon-mi Shin¹

¹ Dept. of Internal Medicine, College of Korean Medicine, Semyung University

² Liver and Immunology Research Center, Korean Medical College in Daejeon University

·교신저자: 신선미 충북 제천시 세명로 66 세명대부속한방병원 TEL: 043-649-1873 FAX: 043-645-1382 E-mail: bunggujy@hanmail.net

·이 논문은 2026년도 세명대학 대학원 한의학 석사학위 논문임.

Received August 26, 2025 Revised October 2, 2025 Accepted October 2, 2025

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

ABSTRACT

Objectives:

This study evaluated the efficacy of Sasim-tang-gagam (modified Xie-xin decoction) in managing cancer treatment-induced stomatitis through a systematic review and meta-analysis.

Methods:

Randomized controlled trials (RCTs) assessing Sasim-tang-gagam for stomatitis caused by cancer treatment were identified from 12 databases up to December 22, 2024. No restrictions were applied regarding cancer type, cancer treatment type, comparators, or outcome measures.

Results:

Eleven RCTs met the inclusion criteria. Six RCTs reported a 22% reduction in stomatitis incidence (RR=0.78, 95% CI: 0.62-0.98, p=0.03), with greater reductions observed when Sasim-tang-gagam was administered for ≥2 weeks. Three RCTs demonstrated a 24% higher treatment efficacy (RR=1.24, 95% CI: 1.13-1.37, p<0.0001). Symptom scores also decreased significantly (SMD=-2.08, 95% CI: -2.90 to -1.26, p<0.00001).

Conclusion:

Sasim-tang-gagam shows potential effectiveness and safety for managing cancer treatment-induced stomatitis. However, confirmation through large-scale, high-quality RCTs is needed.

Keywords: Sasim-tang-gagam, modified Xiexin decoction, systematic review, anticancer treatment, stomatitis

Ⅰ. 서 론

2022년 기준, 국내 암 유병자는 약 259만 명으로 전체 인구의 약 5%에 해당한다. 이 중 65세 이상 유병자는 약 130만 명이며, 이는 65세 이상 인구의 14.5%로, 고령인구 7명 중 1명이 암 유병자인 셈이다¹.

암 치료는 크게 수술, 항암화학요법, 방사선치료로 구분된다². 이 중 항암화학요법은 성장과 세포 분열이 왕성한 세포를 표적으로 하기 때문에 암세포뿐만 아니라 구강 및 위장 점막과 같은 정상 세포도 손상시킬 수 있다³. 특히 항대사제, 백금 계열 약물, 탁산 등의 화학요법은 점막염을 유발한다⁴. 방사선 치료 역시 상피세포의 괴사를 유발하여 탈락과 궤양을 초래한다⁵. 이러한 치료로 인해 고용량 항암화학요법 및 조혈모세포 이식을 받는 환자의 100%, 방사선치료를 받은 두경부암 환자의 80%, 일반적인 항암화학요법을 받은 환자의 약 40%가 구내염을 경험한다고 보고된다⁶^,7. 구내염은 구강 건조증, 세균 감염, 미각 상실뿐만 아니라⁸, 통증, 식욕 부진, 삼킴 곤란, 전신 권태감 등을 초래하여 환자의 삶의 질을 심각하게 저하시킨다⁹.

현재 구내염 예방 및 치료를 위한 약물 중, 미국 FDA(Food and Drug Administration)와 유럽 EMA (European Medical Agency) 양 기관으로부터 모두 승인을 받은 약물은 팔리페르민(Palifermin)이 유일하다⁴. 이는 구강 상피세포의 증식 저하를 구내염의 주요 원인으로 보고, 이를 회복시키기 위한 성장 인자 치료의 일환이다¹⁰. 그러나 팔리페르민은 해당 성장 인자 수용체를 가진 종양 세포의 성장까지 유발할 수 있다는 우려가 제기되어¹¹, 현재의 구내염 관리는 주로 증상 완화에 초점을 맞추고 있다. 식염수 구강 세정제, 리도카인 등의 국소 마취제가 함유된 세정제, 또는 구강 냉요법 등이 일반적으로 시행되지만, 이러한 방법은 단기적인 통증 경감에 그치는 경우가 많다¹¹.

국외에서는 보완대체의학의 일환으로 한약을 포함한 다양한 중재가 구내염 예방 및 치료에 활용되고 있으며, 그에 대한 임상시험 연구도 활발히 진행되고 있다⁹. 반면 국내에서는 황련해독탕 함수의 효능을 평가한 1편의 관찰연구¹²를 제외하면 암치료로 유발된 구내염에 대한 한약 치료 효과를 검토한 연구가 전무하여, 치료 방안을 마련하기 위한 근거가 부족한 실정이다.

구내염은 한의학에서 심비적열(心脾積熱)이나 음허화왕(陰虛火旺) 등의 병리와 관련된다¹³. 사심탕(瀉心湯)은 한의학적으로 심장과 위장의 동시 질환을 치료하는 처방이며¹⁴, 항염증 및 항균 작용이 보고되어 왔다¹⁴. 따라서 이러한 사심탕가감 처방이 항암화학요법 및 방사선 치료 등의 항암치료로 유발된 구내염에 치료효과를 갖는지 확인할 필요성이 있다.

이에 본 연구는 암치료로 유발된 구내염에 대해 사심탕가감 처방의 유효성과 안전성을 평가한 무작위 배정 대조군 임상연구(randomized controlled trial, RCT)들을 체계적으로 검토하고 메타분석을 수행함으로써, 진료 현장에서 임상 한의사의 근거 기반 치료 결정에 도움이 되고자 한다.

Ⅱ. 연구 대상 및 방법

1. 연구 설계

본 연구는 암치료로 유발된 구내염에 대한 사심탕가감 중재의 효과를 평가하기 위해 수행된 체계적 문헌고찰 및 메타분석이다.

연구의 포함 기준은 다음과 같다. 대상자(Participants)는 암치료로 인해 구내염이 유발된 환자로, 암치료의 종류, 구내염의 진단 기준, 대상자의 연령, 성별, 인종은 제한하지 않았다. 중재(Intervention)는 사심탕가감을 활용한 모든 형태의 한약치료를 포함하였다. 약재 구성, 복용 방식(경구, 가글 등), 제형(탕제, 환제, 산제 등)에도 제한을 두지 않았다. 대조군(Comparators)은 위약(Placebo), 무처치군, 또는 암치료 유발 구내염에 대해 시행되는 통상적 의학적 관리를 한 경우 모두 포함하였다. 결과(Outcomes)는 제한하지 않았으며, 모든 임상적 지표를 포함하였다.

연구설계는 무작위 배정 대조군 임상연구(RCT)로 제한하였으며 연구 프로토콜, 종설, 학술대회 발표 자료, 증례보고, 비무작위배정 비교임상시험(non-randomized controlled clinical trials, nRCTs), 동물 실험 등은 제외하였다.

본 체계적 문헌고찰의 프로토콜은 PROSPERO 데이터베이스에 사전 등록하였다(등록번호: CRD420251058869).

2. 문헌 검색 전략

문헌 검색은 국내외 12개 데이터베이스에서 수행하였다. 국내 데이터베이스로는 RISS(Research Information Service System), KoreaMed, KMBASE (Korean Medical Database), OASIS(Oriental Medicine Advanced Searching Integrated System)를 사용하였고, 국외 데이터베이스로는 CNKI(China National Knowledge Infrastructure), VIP(Chinese Science and Technique Journals Database), Wanfang(萬方數據庫)(중국어권), CiNii(Citation Information by NII), J-stage(Japan Science Technology Information Aggregator, Electronic)(일본어권), PubMed, Embase, The Cochrane library(영어권)을 포함하였다.

본 연구를 위하여 초기 예비검색 시 검색은 ‘암치료 유발 구내염’과 ‘한약’ 관련 검색식을 기반으로 수행하였다(Table 1). 이 과정에서 ‘암치료 유발 구내염에 대한 사심탕의 치료 효과’와 관련된 무작위 대조시험(RCT) 11편을 확인할 수 있었다. 이후 연구 주제에 부합하도록 검색어를 ‘한약’이 아닌 ‘사심탕’으로 한정하여 재검색을 시행하였으나, 일부 연구가 누락되는 현상이 발생하였다. 이에 본 연구에서는 가능한 한 많은 관련 문헌을 확보하는 것이 중요하다고 판단하여, 예비검색 단계에서 사용한 검색 전략을 최종적으로 채택하였다. 언어에 제한을 두지 않았으며, 검색 필드는 데이터베이스 특성에 따라 제목(title), 초록(abstract), 키워드(keyword)를 중심으로 설정하였다. 검색은 2024년 12월 21일부터 2024년 12월 22일까지 진행하였으며, 최종 검색일은 2024년 12월 22일이다.

Table 1

Search Strategy

International*	Chinese	Domestic
#1 stomatitis	#1 stomatitis	#1 구내염

#2 mucositis	#2 mucositis	#2 항암 치료

#3 #1 OR #2	#3 #1 OR #2	#3 항암화학요법

#4 Cancer therapy	#4 Cancer therapy	#4 방사선 치료

#5 Chemotherapy	#5 Chemotherapy	#5 #2 OR #3 OR #4

#6 radiation therapy	#6 radiation therapy	#6 #1 AND #5

#7 #4 OR #5 OR #6	#7 #4 OR #5 OR #6	#7 한약

#8 #3 AND #7	#8 #3 AND #7	#8 생약

#9 herb	#9 herb	#9 탕약

#10 herbal	#10 herbal	#10 추출물

#11 herbal medicine	#11 herbal medicine	#11 #7 OR #8 OR #9 OR #10

#12 botanic	#12 botanic	#12 #6 AND #11

#13 extract	#13 extract

#14 decoction	#14 decoction

#15 Chinese medicine	#15 Chinese medicine

#16 traditional medicine	#16 traditional medicine

#17 Kampo medicine	#17 Kampo medicine

#18 #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17	#18 #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17

#19 #8 AND #18	#19 中药

	#20 中医药

	#21 汤

	#22 本草

	#23 丸

	#24 散

	#25 方

	#26 颗粒

	#27 胶囊

	#28 #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27

	#29 #18 OR #28

	#30 #8 AND #29

^* International databases excluding Chinese-language databases (Japanese and English)

3. 문헌 선정 기준

1) 선정 기준

(1) 암치료로 유발된 구내염 환자를 대상으로 한 연구

(2) 사심탕가감을 중재로 사용한 연구

(3) 무작위 배정 대조군 임상연구(RCT)

2) 배제 기준

(1) 암치료 외의 원인으로 유발된 구내염을 다룬 연구

(2) 구내염이 아닌 식도염, 장염 등 다른 점막염에 초점을 둔 연구

(3) 사심탕가감이 아닌 중재를 사용한 연구

(4) RCT가 아닌 연구 유형(프로토콜, 종설, 증례보고, 동물실험 등)

(5) 원문 입수가 불가능한 연구

(6) 중복 게재된 연구

문헌 선별은 2명의 연구자(LJE, CYJ)가 독립적으로 수행하였고, 의견 불일치가 발생한 경우 제 3의 연구자(SSM)의 중재 하에 최종 결정하였다. 선별은 1차로 제목 및 초록 검토, 2차로 원문 전체 검토를 통해 이루어졌으며 사전 정의된 선정 및 배제 기준을 적용하였다.

4. 자료 추출 및 분석 방법

최종 선정된 논문은 사전 정의한 추출 양식을 기반으로 다음 항목을 정리하였다: 대상자 수, 인구학적 특성(연령, 성별), 암의 종류 및 이환 기간, 암치료 종류, 중재 및 대조군 치료 내용, 주요 결과 지표, 중재의 안전성 등.

두 편 이상에서 동일한 결과 지표를 보고한 경우, Review Manager 5.4(Cochrane Collaboration software)를 사용하여 메타분석을 시행하였다. 이분형 자료는 상대위험도(relative risk, RR)와 95% 신뢰구간(confidence interval, CI), 연속형 자료는 표준화된 평균차(standardized mean difference, SMD)와 95% 신뢰구간(CI)를 산출하였다. 중재 방법 및 평가 지표의 이질성을 고려하여 모든 메타분석은 변량효과 모형(random-effects model)을 기반으로 수행하였다. 이질성 평가는 Cochrane의 Q검정과 I² 통계량을 활용하였다.

5. 연구의 질 평가

최종적으로 선정된 11편의 논문에 대해 Cochrane’s Risk of Bias(ROB) 평가 도구를 이용하여 Review Manager 5.4에서 분석하였다. 평가 항목은 다음의 7가지로 구성되었다. 1) 무작위 배정 순서 생성(Random sequence generation), 2) 배정 순서 은폐(Allocation concealment), 3) 연구 참여자 및 연구자에 대한 눈가림(Blinding of participants and personnel), 4) 결과 평가에 대한 눈가림(Blinding of outcome assessment), 5) 불충분한 결과 자료 처리(Incomplete outcome data), 6) 선택적 보고(Selective reporting), 7) 기타 편향(Other bias) 각 항목은 “낮은 위험(low risk)”, “높은 위험(high risk)”, “불분명 위험(uncertain)”으로 평가하였으며, 두 명의 평가자(LJE, CYJ)가 독립적으로 평가하고 제3의 연구자(SSM)가 합의 조정하였다.

Ⅲ. 결 과

1. 문헌 검색 및 선정 결과

문헌 검색 결과 12개의 데이터베이스에서 총 1,228편의 문헌이 검색되었으며, 중복 제거 및 선별 과정을 거쳐 11편의 연구^15-²⁵가 최종 포함되었다(Fig. 1). 이 중 메타분석에 포함된 논문은 8편^17-²³^,25이며, 메타분석에서 제외하고 질적 고찰만 시행한 논문은 3편¹⁵^,16^,24이다.

Fig. 1

Flow diagram of study selection process.

2. 포함 연구의 특성

1) 연구 대상 및 중재

총 773명의 암 치료 유발 구내염 환자가 포함되었으며, 평균 연령은 53.4±10.2세였다. 암종 중에서는 비인두암(154명)¹⁵^,20과 위암(151명)¹⁹^,21이 가장 많았다(Table 2). 암 이환 기간은 Oh-Ohka(2018)에서만 보고되었으며, 평균 2.1±0.1년이었다(Table 3). 암 치료 방법으로는 항암화학요법(9편, 603명)^16-¹⁹^,21-²⁵ 과 방사선 치료(2편, 170명)¹⁵^,20가 보고되었으나, 평균 암 치료 기간은 제시되지 않았다(Table 2).

Table 2

Characteristics of Included RCTs

Items	Total
Total N. of RCTs	11

N. of participants

Male (%)	434 (56%)
Female (%)	216 (28%)
Unknown (%)	123 (16%)
Total	773
Mean N. of participants per study±SD	70.3±33.6
Mean age±SD	53.4±10.2*
Mean intervention period (weeks)±SD	2.4±1.6^†

Types of cancer	N. of participants (N. of RCTs)

Nasopharyngeal cancer	154 (2)
Gastric cancer	151 (2)
Nasopharyngeal malignant lymphoma	15 (1)
Oral cancer	1 (1)
Colorectal cancer	90 (1)
Esophageal cancer	23 (1)
Kidney cancer	22 (1)
Head and neck cancer	16 (1)
Breast cancer	101 (1)
Unspecified type	200 (2)

Types of cancer treatment

Radiation Therapy	170 (2)
Chemotherapy	603 (9)

Types of intervention (N. of RCTs)

Herbal medicine	10
Herbal and conventional medicine	1

Kinds of intervention (N. of RCTs)

Banhasasim-tang	5
Gamchosasim-tang	4
Daehwanghwangnyeonsasim-tang	1
Jasaengsasim-tang	1

Routes of HM administration (N. of RCTs)

Oral rinse	8
Oral administration	2
Oxygen nebulization	1

Kinds of control group (N. of RCTs)^‡

Placebo or Non-treatment	5
Conventional treatment	7

Diagnostic criteria for stomatitis (N. of RCTs)

CTCAEv4.0	4
WHO grade	3
NCI-CTC	1
Unspecified diagnostic criteria	3

CTCAE v4.0 : common terminology criteria for adverse events version 4.0, HM : herbal medicine, N. : number, NCI-CTC : national cancer institute common toxicity criteria, RCTs : randomized controlled trials, WHO : world health organization.

^* Three studies were excluded due to missing mean age and SD; calculations were based on eight studies.

† Three studies had varying treatment durations within the study; the median was used to calculate overall mean and SD.

‡ One study was a three-group comparison, so both types of control groups were counted.

Table 3

Summary of Data in Included RCTs

Study (year)	Cancer type	Cancer treatment	Sample size, Total (E/C)	Mean age (years)	Disease duration since diagnosis (year, Mean±SD)	Diagnostic criteria	TCM pattern Identification	Intervention (route)	Intervention period	Control Intervention	Main Outcome measures	Result
Lu (2004)	Nasopharyn-geal /Nasopharyn-geal lymphoma/Oral	Radiotherapy	90 (60/30)	37.42 (SD not stated)	Not stated	Not stated	Not stated	Daehwanghwangnyeonsasim -tang (oral rinse)	1-5 weeks	Nitrofurazone Solution	1) Incidence rate (mild) 2) Incidence rate (moderate or severe)	1) E=C 2) E<C

Liu (2022)	Not stated	Fluorouracil	80 (40/40)	60.36±7.66	Not stated	NCI-CTC	心脾積熱	Gamchosasim-tang-gami (Oral rinse	2 weeks	Vitamin B2, C	Recovery time	E<C

Ye (2020)	Not stated	5-Fluorouracil	120 (40/40/40)	49.5±11.08	Not stated	WHO	火氣發乎內	Gamchosasim-tang (Oral rinse)	1 week	Vitamin B2, C/ normal saline	1) Effective rate 2) NRS	1) E>C1>C2 2) E<C1<C2

Sun (2024)	Breast	Taxane-based	101 (50/51)	47.38±3.29	Not stated	Not stated	耗氣傷陰, 損及心脾, 心火熱毒	Gamchosasim-tang-gami (Oral rinse)	1 week	Gangbokssin-aek (Kangfuxin-ye)	1) Effective rate 2) Pain (VAS) 3) TCM syndrome score	1) E>C 2) E<C 3) E<C

Zhang (2020a)	Gastric	SOX	60 (30/30)	49.5±5.02	Not stated	Not stated	本虛標實虛熱	Jasaengsasim-tang (PO)	5 days	Combination supportive care	1) Effective rate 2) NCI grades (OM) 3) TCM symptom scores	1) E>C 2) E<C 3) E<C

Zhang (2020b)	Nasopharyngeal	Radiotherapy	80 (40/40)	53.35±9.70	Not stated	WHO	火熱之邪	Gamchosasim-tang (Oxygen nebulization	6-7 weeks	Normal saline	1) WHO 2) Pain (NRS)	1) E<C 2) E<C

Aoyama (2014)	Gastric	Fluorinated pyrimidine-based	91 (45/46)	Not stated	Not stated	CTCAE	Not stated	Banhasasim-tang (Oral rinse)	2-6 weeks	Placebo	CTCAE	E<C

Matsuda (2015)	Colorectal	Fluorinated pyrimidine based	90 (43/47)	Not stated	Not stated	WHO	Not stated	Banhasasim-tang (Oral rinse)	2 weeks	Placebo	WHO	E<C

Moriyama (2018)	Esophageal	Chemotherapy	23 (7/7/9)	64.7±7.7	Not stated	CTCAE	Not stated	Banhasasim-tang (PO)	2 weeks	Daehwanggamcho-tang/None	CTCAE	E>C1=C2

Oh-Ohka (2018)	Renal metastatic	Sunitinib-based	22 (12/10)	69.0±1.2	2.1±0.1	CTCAE	Not stated	Banhasasim-tang (Oral rinse)	2 weeks	Multi-disciplinary treatment	Stomatitis grade change rate	E<C

Taira (2020)	Head/Neck	Chemotherapy	16 (8/8)	63.625±9.58	Not stated	CTCAE	Not stated	Banhasasim-tang (Oral rinse) +conventional medicine	2 weeks	Placebo+ supportive care**	1) Incidence (OM) 2) Incidence (CTCAE)	1) E<C 2) E<C

C : Control, CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events, E : Experimental, NCI : National Cancer Institute, NCI-CTC : National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NRS : Numerical rating scale, OM : oral mucositis, PO : Per oral, TCM : traditional Chinese medicine, TESS : Treatment Emergent Symptom Scale, VAS : Visual analog scale, WHO : World Health Organization

* G-CSF 100 μg+gentamicin 160,000 U+dexamethasone sodium phosphate injection 5 mg+20 g / L lidocaine+9 g / L sodium chloride injection 100 ml

^** Placebo (Lactose)+lidocaine gargles, NSAIDs, and/or opioids

중재로는 한약 단독 요법이 10편^15-²⁴, 표준 치료와 병용한 연구가 1편²⁵이었다. 주요 처방은 반하사심탕(5편)과 감초사심탕(4편)이었다. 그 외 대황황련사심탕(1편)과 자생사심탕(1편)이 사용되었다. 중재 방식은 가글(8편)^15-¹⁸^,21^,22^,24^,25이 가장 많았다. 평균 중재 기간은 2.4±1.6주였다(Table 2).

대조군은 위약･무처치군(5편)과 통상적 관리군(7편)으로 구성되었다. 구내염 진단 기준은 CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) (4편)²¹^,23-²⁵과 WHO grade(3편)¹⁷^,20^,22가 주로 사용되었다(Table 2). 주요 제외 기준은 약물 알레르기¹⁶^,18^,19^,21^,23^,25, 인지기능 저하^17-²⁰^,24, 간질환¹⁶^,18^,20등이었다(Table 3).

2) 변증 및 처방 분석

11편 중 5편에서 변증을 제시하였다. 변증은 허열(虛熱)¹⁹, 화열지사(火熱之邪)²⁰, 내부 화기(火氣)¹⁷, 심비적열(心脾積熱)¹⁶, 심화열독(心火熱毒)¹⁸ 등이 보고되었다(Table 3). 본초 분석 결과, 황련(黃連)과 감초(甘草)는 모든 연구에서 사용되었으며, 반하(半夏), 황금(黃芩), 대조(大棗), 건강(乾薑)은 10편, 인삼(人蔘)은 7편에서 사용되었다(Fig. 2).

Fig. 2

Herbs used in the interventions.

A bar graph showing the frequency of use for each herb across the included studies.

3) 결과 지표

구내염 평가는 다섯 가지 지표로 보고되었다: 구내염 발생률(7편), 증상 점수(4편), 유효율(3편), 회복 시간(1편), 구내염 등급 변화율(1편). 이 중 Zhang(2020a)¹⁹은 세 가지 지표를 제시하였고, 세 편의 연구¹⁷^,18^,20는 두 가지 지표를, 일곱 편의 연구¹⁵^,16^,21-²⁵는 한 가지 지표만 사용하였다. 유효율은 ‘치유-호전-무효’의 3단계로 분류한 경우¹⁷^,18와, ’치유-현저히 호전-호전-무효’를 포함한 4단계로 분류한 경우¹⁹가 있었다. 증상 점수는 TCM(traditional Chinese medicine) symptom score¹⁹, NRS(Numerical rating scale)¹⁷^,20, VAS(Visual analog scale)¹⁸가 사용되었다(Table 3).

3. 중재 효과 분석

1) 전체 구내염 발생률

구내염 발생률을 비교한 총 7편의 연구¹⁵^,19-²³^,25 중, Lu(2004)는 실험군과 대조군의 발생률 측정 시점이 달라 제외하였다. 따라서 메타분석에 적합한 6편^19-²³^,25에 대한 분석 결과, 실험군의 구내염 발생률이 대조군에 비해 22% 유의하게 감소하였다(RR: 0.78, 95% CI: 0.62-0.98, p=0.03). 실험군의 대조군에는 위약, 무처치, 통상적인 의학적 관리군이 포함되었으며, 3군 연구의 경우 두 대조군 데이터를 병합하여 분석하였다(Fig. 3A).

Fig. 3

Meta-analysis of Sasim-tang-gagam: Incidence rate.

A) Overall incidence of mucositis. B) Incidence stratified by intervention application method. C) Incidence stratified by intervention duration.

2) 중재 경로 및 적용 기간에 따른 구내염 발생률

중재를 경구 복용한 경우, 실험군에서 발생률이 33% 증가하였으나 유의하지 않았다(RR: 1.33, 95% CI: 0.28-6.25, p=0.72) (Fig. 3B). 가글 방식으로 적용한 경우, 실험군의 발생률이 12% 감소하였으나 유의하지 않았다(RR: 0.88, 95% CI: 0.66-1.19, p=0.41) (Fig. 3B).

중재 적용 기간을 기준으로 하위군 분석을 시행한 결과, 2주간 중재한 경우 실험군과 대조군 간 발생률 차이는 없었다(RR: 1.01, 95% CI: 0.53-1.92) (Fig. 3E). 반면, 2주 이상 중재한 경우, 실험군의 발생률이 17% 유의하게 감소하였다(RR: 0.83, 95% CI: 0.70-0.99, p=0.03)(Fig. 3C).

3) 구내염 유효율

총 3편의 논문^17-¹⁹을 메타분석한 결과, 실험군의 유효율이 대조군에 비해 24% 유의하게 증가하였다(RR: 1.24, 95% CI: 1.13-1.37, p=<0.0001)(Fig. 4).

Fig. 4

Meta-analysis of Sasim-tang-gagam: Effective rate.

4) 구내염 증상 점수

구내염 증상 점수를 비교한 총 4편의 연구 중, 3편은 연속형 변수로 제시하였으나 Zhang(2020b)은 이분형 변수로 제시하여 제외하였다. 따라서 메타분석에 적합한 3편^17-¹⁹에 대한 분석 결과, 실험군의 증상 점수가 대조군에 비해 SMD -2.08(95% CI: -2.90 to -1.26, p=<0.00001)로 유의하게 감소하였으며, 이는 매우 큰 효과 크기를 나타낸다²⁶. 다만 I²=86%로 이질성은 높았다(Fig. 5).

Fig. 5

Meta-analysis of Sasim-tang-gagam: Symptom score.

4. 메타분석 제외 논문의 질적 고찰

Lu(2004)는 구강에 방사선 치료를 받은 90명의 비인두암, 비인두악성림프종, 구강암 환자 중 60명은 실험군에, 30명은 대조군에 무작위배정하였다. 실험군은 대황황련사심탕(大黃黃連瀉心湯)으로 1일 1회 가글을 시행하도록 했으며, 대조군은 니트로푸라존(Nitrofurazone) 용액으로 1일 1회 가글을 시행하도록 했다. 1-5주간 중재 후 경증의 구내염 발생률은 실험군과 대조군이 동일했으나, 중등도 및 중증의 구내염 발생률은 대조군이 실험군에 비해 유의하게 높았다(p<0.01). 그러나 연구에서 실험군과 대조군의 구내염 발생률이 측정된 시점이 서로 달라, 메타분석에 포함하기에는 부적합하였다.

Liu(2022)는 플루오로우라실(Fluorouracil) 화학요법을 받은 80명의 환자 중 40명은 실험군에, 40명은 대조군에 무작위배정하였다. 실험군은 가미감초사심탕(加味甘草瀉心湯)으로 일 3회 가글을 시행하도록 했으며, 대조군은 비타민C 정제(100mg/tablet) 1정과 비타민B 정제(5mg/tablet) 1정을 일 3회 경구복용하도록 했다. 2주간 중재 후 NCI-CTC v3.0 grade를 바탕으로 구내염이 정상으로 회복되는 데 소요되는 시간은 대조군이 실험군보다 유의하게 길었다(p<0.05). 구내염이 정상으로 회복되는 데 소요되는 시간을 지표로 한 다른 연구가 부재하여, 메타분석에 포함하기에는 부적합하였다.

Oh-oka(2018)는 수니티닙(Sunitinib) 화학요법을 받은 22명의 전이성 신장암 환자 중 12명은 실험군에, 10명은 대조군에 무작위배정하였다. 실험군은 반하사심탕(半夏瀉心湯) 과립 2.5g을 온수에 녹여 1일 3회 가글을 시행하도록 했으며, 대조군은 국소 마취제 국소 도포, 비스테로이드성 항염제 및 아연 제제 투여, 아줄렌(azulene)을 이용한 가글, 스테로이드 연고 도포, 얼음으로 냉각 등의 다학제 치료를 시행하였다. 2주간 중재 후 Karnofsky Performance Status(KPS) 점수의 변화율은 대조군이 실험군보다 유의하게 높았고(p=0.014), 구내염의 CTCAE v4.0 grade의 변화율은 실험군이 대조군보다 유의하게 높았으며(p=0.011), 체중, 알부민 수치, 헤모글로빈 수치의 변화율은 대조군이 실험군보다 유의하게 높았고(p<0.0001), Global self assessment(GSA)로 평가한 식습관의 변화율은 실험군이 대조군보다 유의하게 높았다(p=0.006). 상기 지표를 결과 지표로 제시한 다른 연구가 부재하여, 메타분석에 포함하기에는 부적합하였다.

5. 이상 반응

연구대상으로 선정한 논문 11편 중 2편의 연구²⁴^,25는 중재와 연관된 부작용 및 이상반응이 없다고 보고하였다. 2편의 연구²¹^,22는 경미하거나 중등도의 부작용 및 이상 반응을 보고하였다. 보고된 이상반응으로는 구역질, 설사, 식욕 부진, 호중구 감소증, 백혈구 감소증, 빈혈, 경미한 간 기능 장애 등이 있었다²¹^,22. 이와 같은 반응은 암화학요법을 받는 환자에게 일반적으로 발생한다고 알려져 있어 중재와 연관되지 않은 반응으로 간주되었다²¹^,22. 1편의 연구¹⁷는 이상반응 및 부작용 평가 척도인 TESS (Treatment Emergent Symptom Scale) 지표에서 실험군의 점수가 대조군의 점수에 비하여 더 낮다고 제시하였다.

6. 비뚤림 위험 결과

선정된 논문 11편에 대해 Conchrane RoB 도구를 활용하여 비뚤림 위험을 평가하였다(Fig. 6).

무작위 배정 순서 생성은 6편이 낮은 비뚤림 위험으로 평가되었고, 나머지는 불확실했다. 배정 은폐는 2편이 낮음, 1편이 높음, 나머지는 불확실했다. 참여자 및 연구자에 대한 눈가림은 3편이 낮은 위험, 1편이 높은 위험으로 평가되었고, 나머지는 불확실하였다. 결과 평가 눈가림, 결과자료의 완전성, 선택적 보고, 기타 비뚤림에 대해서는 모두 불확실한 위험으로 판단되었다.

Fig. 6

Quality assessment of the included studies: Risk of bias.

A) Risk of bias summary of included RCTs. B) Risk of bias graph of included RCTs.

출판 편향 가능성은 구내염 발생률, 유효율, 증상 점수를 결과 지표로 한 연구들을 대상으로 Funnel plot을 통해 확인하였으며, 비대칭적인 양상이 관찰되었다(Fig. 7).

Fig. 7

Funnel plot.

A) Funnel plot for incidence rate. B) Funnel plot for effective rate. C) Funnel plot for symptom scores.

Ⅳ. 고 찰

본 연구는 암치료로 유발된 구내염에 대한 사심탕가감의 효과를 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 통해 평가하였다. 총 11편의 무작위 대조군 연구(773명)를 분석한 결과, 사심탕가감은 대조군에 비해 구내염 발생률을 22% 낮추었고(RR: 0.78, 95% CI: 0.62-0.98, p=0.03), 치료 유효율을 24% 높였으며(RR: 1.24, 95% CI: 1.13-1.37, p=<0.0001), 증상 점수 역시 유의하게 개선하였다(SMD -2.08, 95% CI: -2.90 to -1.26, p=<0.00001). 특히 2주 이상 투여한 경우 구내염 발생 억제 효과가 뚜렷하였다(RR: 0.83, 95% CI: 0.70-0.99, p=0.03).

대상 연구에서 사용된 암 치료에는 방사선¹⁵^,19과 플루오르화 피리미딘(fluorinated pyrimidine), 수니티닙(Sunitinib), SOX(S-1+ Oxaliplatin), 탁산(taxane)^16-¹⁹^,21-²⁵ 등 다양한 치료가 포함되었다. 이들 치료는 DNA 손상⁹, RNA 및 DNA 합성 억제²⁷, 점막 자극²⁸, 전신 독성²⁹, 세포분열 억제³⁰ 등을 통해 점막 세포 손상과 염증 반응을 유발하며, 이는 구내염 발생 위험을 높인다.

한의학에서는 구내염을 구창(口瘡) 또는 구감(口疳)이라 하며, 심비적열(心脾積熱)이나 음허화왕(陰虛火旺) 등의 병리와 관련된다¹³. 본 연구에서도 변증명을 제시한 연구는 크게 실열(實熱) 3편¹⁶^,17^,20과 진액소모로 인한 허열(虛熱) 2편¹⁸^,19으로 분류할 수 있었다. 이를 치료하는 대표 처방이 장중경(張仲景)의 ≪금궤요략≫에 기원하는 사심탕(瀉心湯)으로, 대황(大黃), 황련(黃蓮), 황금(黃芩)으로 구성되며¹³, 이후 반하사심탕, 감초사심탕, 생강사심탕, 부자사심탕, 대황황련사심탕 등 다양한 가감방이 전해져 왔다¹⁴. 이러한 처방들은 한의학적으로 심장과 위장의 동시 질환을 치료하는 처방으로, 특히 심경(心經)의 화열증(火熱證)을 치료하는 데 가장 우선적으로 선택되는 처방이다¹⁴. ≪동의보감≫에서도 심열(心熱)을 다스리는 대표 처방으로 기록되어 있다³¹.

현대 약리 연구에서도 사심탕은 항염증 및 항균 작용을 통해 만성 위축성 위염, 재발성 구강 궤양, 궤양성 대장염 등에 대한 효과가 보고되어 있으며¹⁴, 이는 항암 치료 유발 구내염의 병태인 점막 세포 손상과 염증 반응과 밀접하게 연관된다. 본 연구에서는 특히 반하사심탕(5편)^21-²⁵과 감초사심탕(4편)^16-¹⁸^,20의 사용이 많았다. 반하사심탕은 장시간(60분 이상) 통증을 완화함과 동시에 진통효과가 궤양 부위를 제외한 건강한 구강 점막에서는 나타나지 않아, 비특이적이고 단시간 작용(30분 미만)하는 리도카인보다 더 적합한 약물임이 동물실험연구를 통해 보고되었다³². 감초사심탕은 TNF-α(Tumor Necrosis Factor-α), IL-1β(interleukin-1β), IL-6, CCL2(Chemokine ligand 2), NOS3(Nitric Oxide Synthase 3)와 같은 표적에 작용하여 AGE-RAGE (advanced glycation endproducts-receptor of advanced glycation endproducts), NF-κB(Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), IL-17과 같은 신호 경로를 활성화하여 구강 궤양 치료에 중요한 역할을 하는 것이 네트워크 분석 연구를 통해 보고되었다³³. 1편의 논문에서 사용된 대황황련사심탕 또한 위궤양 보호효과가 동물실험연구를 통해 보고되었다³⁴.

대상 연구에 포함된 11개 처방의 본초 분석 결과에서는 황련(黃連)과 감초(甘草)가 모든 처방에 공통적으로 포함되어 있었다. 황련은 일산화질소(Nitric oxide)를 억제함으로써 항염증 효과를 가지며³⁵, 간암, 혈액세포암, 유방암 등 다양한 암세포주에 대해 강한 항암 효과를 나타낸다는 연구 결과가 있어³⁶, 암 치료로 유발된 구내염에 매우 적합한 치료 약재로 보인다. 감초 역시 항궤양 효과, 항균 효과, 항암 효과를 모두 갖는 것으로 보고되었다³⁷.

다음으로 가장 많이 사용된 본초는 반하(半夏), 황금(黃芩), 대조(大棗), 건강(乾薑)으로 모두 10개의 처방에 포함되었다. 반하는 종양 악화에 관여하는 M2 대식세포 발현 억제³⁸, 황금은 피부 장벽 회복과 염증 반응 감소³⁹, 건강(乾薑)은 항산화 작용을 통한 궤양 치유 촉진⁴⁰, 대조와 생강은 활성산소 제거와 항산화 효과를⁴¹ 나타낸다. 인삼은 7개 처방에 포함되었으며, 대식세포 활성화를 통해 항암 효과를 나타낸다⁴². 이러한 약리작용은 암치료 유발 구내염의 주요 병리인 염증, 산화 스트레스, 점막 손상 기전과 직접적으로 관련된다.

임상적으로는 몇 가지 활용점을 제시할 수 있다. 첫째, 사심탕가감은 항암 치료로 유발된 구내염 발생 억제와 증상 완화 모두에서 유의한 효과를 보였다. 둘째, 투여 방법(가글 또는 경구 복용)은 큰 차이가 없으므로 환자의 선호에 따라 선택 가능하다. 셋째, 2주 이상 투여 시 효과가 확실하므로, 환자에게 충분한 투여 기간을 안내하는 것이 치료 순응도 향상에 도움이 될 수 있다. 넷째, 가장 많은 수의 대상연구에서 사용한 반하사심탕(半夏瀉心湯)은 현재 건강보험이 적용되는 한약제제로 접근성이 높아⁴³ 진료에 적극적으로 활용할 수 있다.

그러나 본 연구는 몇 가지 한계를 지닌다. 첫째, 포함된 연구 수가 적어 근거 수준이 제한적이다. 둘째, 구내염 평가 도구 및 중재 경로가 상이하여 이질성이 높았으며, 이는 효과 추정치의 왜곡 가능성을 내포한다. 셋째, 비뚤림 위험 평가에서 ‘불확실’ 항목이 많아 근거 신뢰도가 낮았다. 넷째, 안전성 보고가 불충분하여 부작용에 대한 결론을 내리기 어렵다. 다섯째, 퍼널 플롯에서 비대칭성이 관찰되어 출판 편향 가능성을 배제할 수 없다.

결론적으로, 사심탕가감은 암치료 유발 구내염의 발생을 억제하고 증상을 완화하는 데 잠재적으로 기여할 수 있음을 시사한다. 특히 항염증 및 항산화 작용을 포함한 다중 기전은 기존의 대증적 관리와 병행할 때 시너지 효과를 낼 가능성이 있다. 그러나 포함된 연구 수와 근거 수준이 제한적이고, 안전성 자료 또한 충분하지 않으므로. 향후 표준화된 진단 기준과 평가 지표를 적용한 대규모 무작위 대조 연구를 통해 그 효과와 안전성을 확정할 필요가 있다.

Ⅴ. 결 론

1. 사심탕가감은 암 치료 유발 구내염의 발생률을 낮추고, 치료 유효율과 증상 개선에 긍정적인 효과를 보였다.

2. 처방 구성에서 황련과 감초가 공통적으로 사용되었으며, 반하･황금･대조･건강 등이 빈번히 포함되어 항염･항산화 작용 등 다중 기전을 뒷받침한다.

3. 임상적으로는 반하사심탕과 감초사심탕이 가장 많이 사용되어, 실제 진료에서 적용 가능성이 높다.

4. 안전성 보고는 제한적이었으나 중대한 부작용은 확인되지 않았다.

5. 포함 연구 수와 근거 수준의 한계로 인해 향후에는 표준화된 평가 지표를 적용한 대규모 무작위 대조 연구를 통해 효과와 안전성을 확립할 필요가 있다.

감사의 글

본 논문은 2026년 한의약혁신기술개발사업단의 지원(과제번호 RS-2025-02219175)에 의해 수행되었습니다.

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