Clinical Evidence on Herbal Medicine for Vascular Dementia: A Systematic Review and Meta-analysis

유빈 서; 경민 선; 인 이

doi:10.22246/jikm.2025.46.4.800

The Journal of Internal Korean Medicine > Volume 46(4); 2025 > Article

혈관성 치매에 대한 한약 치료의 임상근거 : 체계적 문헌고찰 및 메타분석

Original Article

The Journal of Internal Korean Medicine 2025; 46(4): 800-823.

Published online: September 30, 2025

DOI: https://doi.org/10.22246/jikm.2025.46.4.800

혈관성 치매에 대한 한약 치료의 임상근거 : 체계적 문헌고찰 및 메타분석

서유빈¹, 선경민¹, 이 인^2,³

¹ 부산대학교 한의학전문대학원 한의학과

² 부산대학교한방병원 한방내과

³ 부산대학교 한의학전문대학원 임상의학 1부

Clinical Evidence on Herbal Medicine for Vascular Dementia: A Systematic Review and Meta-analysis

Yu-bin Sur¹, Kyoung-min Sun¹, In Lee^2,³

¹ Dept. of Korean Medicine, Pusan National University of Korean Medicine

² Dept. of Korean Internal Medicine, Korean Medicine Hospital of Pusan National University

³ The First Division of Clinical Medicine, School of Korean Medicine, Pusan National University

·Corresponding author: In Lee Pusan National University of Korean Medicine, 49 Busandaehak-ro, Mulgeum-eup, Yangsan-si, Gyeongsangnam-do, Republic of Korea TEL: +82-055-360-5960 E-mail: leein21@pusan.ac.kr

·본 연구는 2025년도 부산대학교병원 임상연구비 지원으로 이루어졌음.

·This work was supported by clinical research grant from Pusan National University Hospital 2025.

Received August 31, 2025 Revised September 30, 2025 Accepted September 30, 2025

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ABSTRACT

Objective:

To evaluate the efficacy and safety of herbal medicine for vascular dementia (VaD) through a systematic review and meta-analysis.

Methods:

Randomized controlled trials (RCTs) published between 2015 and 2025 using traditional herbal medicine were identified from PubMed, Cochrane Library, CNKI, and ScienceON. Trials with a Jadad score ≥3 were included. Outcomes assessed included cognition (MMSE, MoCA, HDS, ADAS-Cog), routine activities (ADL, BBS), serum biomarkers (Hcy, TNF-α), electroencephalography (P300), and adverse events.

Results:

Fifteen RCTs (n=1,327) were included. Compared to Western medicine alone, adjunctive herbal medicine significantly improved cognition [MMSE (MD=2.49; 95% CI: 2.10-2.89; p<0.00001)] and daily function [ADL (MD=-3.25; 95% CI:-4.39 to -2.10; p<0.00001)]. Biomarkers also improved: Hcy (MD=-6.33 μmol/L; 95% CI: -10.95 to -1.71; p=0.007). Adverse event rates were comparable (RR=1.00; 95% CI: 0.37-2.67; p=1.00). Chinese patent medicine also showed significant MMSE improvements versus placebo with comparable safety.

Conclusion:

Herbal medicine may improve cognition, daily function, and selected biomarkers in patients with VaD without increasing adverse events. However, heterogeneity and risk of bias limit certainty, highlighting the need for well-designed, blinded, standardized RCTs.

Keywords: vascular dementia, herbal medicine, systematic review, meta-analysis

Ⅰ. 서 론

혈관성 치매(vascular dementia, VaD)는 뇌혈관성 손상과 시간적 연관성을 보이며 인지기능과 일상생활능력의 저하를 동반하는 질환으로, 알츠하이머병(Alzheimer’s disease, AD) 다음으로 흔한 치매의 원인이며, 혈관성 인지장애(vascular cognitive impairment, VCI) 스펙트럼 중 가장 중증 단계에 해당한다¹^,2. 전 세계 치매 환자는 2019년 기준 약 5,740만 명으로 추산되며³, 전체 치매 중 VaD의 비율은 북미 및 유럽에서 약 15-20%, 아시아에서 약 30%를 차지하는 것으로 보고된다⁴. 임상적으로 VaD는 AD에 비해 집행기능 저하, 처리속도 둔화, 보행장애가 두드러지고, 뇌졸중 이후 인지장애가 높은 빈도로 동반되며 AD와의 혼합병리도 흔하다²^,5. 핵심 병태생리는 뇌소혈관병(cerebral small vessel disease, cSVD)으로 인한 신경혈관단위(neurovascular unit, NVU) 기능장애, 만성 뇌관류저하(chronic cerebral hypoperfusion), 혈액뇌장벽(blood-brain barrier, BBB) 손상 등의 누적으로 설명되며, 백질과다신호, 열공성 경색, 미세출혈 등의 영상학적 표지는 인지저하와 유의한 상관관계를 보인다⁶.

2023년 시행된 국내 치매역학조사에 따르면 65세 이상 인구의 치매 유병률은 9.25%이며, 혈관성 치매(VaD)는 전체 치매의 15.66%를 차지한다⁷. 고령화의 가속으로 2026년 65세 이상 치매 인구는 100만 명에 달할 것으로 추산되며⁷, 사회적 부담 증가로 인해 국가치매책임제 같은 정책의 비용효과 분석 연구가 지속되고 있다⁸. VaD 환자는 동반하는 심혈관계 질환으로 인해 알츠하이머병 환자보다 의료비용이 높다고 보고되어⁹^,10, 임상적 측면뿐 아니라 사회경제적 측면에서도 치료의 중요성이 대두되고 있다.

현재 VaD의 표준 관리는 혈압, 지질, 당뇨의 최적화, 항혈소판요법 및 항응고요법을 포함한 2차 예방, 재활 및 인지재활, 생활습관 및 위험요인 교정을 축으로 한다¹^,2. 아세틸콜린분해효소 억제제(acetylcholinesterase inhibitor, AChEI)로서 증상완화용 항치매제로 사용되는 donepezil과 galantamine은 인지 점수에서 통계적으로 유의한 개선을 보이긴 했으나, 그 임상적 유용성은 제한적이며 이상반응의 증가 가능성이 제기되었다¹¹. 최신 임상진료지침에 따르면 AChEI는 AD 병리가 동반된 혼합형 치매나 선별된 상황에서만 제한적으로 고려되며, VaD 단독에 대해 인지개선 효과가 확립된 약물은 부재하다¹^,12. 이러한 한계를 고려할 때, VaD의 복합적 병태생리를 반영한 다중 기전 표적의 치료가 필요하다.

한약은 다성분, 다표적 특성에 기반하여, 혈관기능 조절, 항염증 및 항산화 작용, 시냅스 가소성 증진 등 다양한 기전을 통해 VaD 치료에 기여할 수 있는 생물학적 근거가 보고되어 왔다⁵^,13-¹⁶. 임상 근거 측면에서도 체계적 고찰(systematic review)¹⁷ 및 체계적 고찰의 총괄검토(overview of systematic reviews)¹⁸를 통해 VaD 환자에 대한 한약 치료의 인지 및 일상생활 기능 개선 가능성이 제시된 바 있다. 그러나 이 선행 연구들은 분석 대상 문헌이 최대 2018년까지에 국한되어 이후 발표된 최신 연구 성과가 반영되지 않았고, 포함된 연구의 설계 및 보고에 대한 질적 한계로 근거 수준이 제한적이라는 점이 지적되었다. 이에 본 연구에서는 최근 10년간 축적된 RCT 중 일정 수준 이상의 방법론적 질을 충족한 연구를 중심으로 VaD에 대한 한약 치료의 유효성과 안전성을 체계적으로 평가하고 그 임상적 함의를 도출하고자 하였다.

Ⅱ. 대상 및 방법

본 체계적 문헌고찰 및 메타분석은 PRISMA 2020 checklist에 따라 수행하였다.

1. 문헌 검색

국내외 데이터베이스인 PubMed, Cochrane Library, CNKI, ScienceON에서 2025년 7월 31일 체계적 검색을 수행하였다. 최근 10년간의 치료 동향을 반영하기 위해 2015년 1월 1일 이후 출판된 연구로 제한하였으며, 언어 및 출판 유형에는 제한을 두지 않았다. 핵심 검색어는 ‘혈관성 치매’, ‘vascular dementia’, ‘血管性痴呆’, ‘한약’, ‘herbal medicine’, ‘Korean medicine’, ‘Chinese medicine’, ‘Kampo’, ‘中藥’ 등을 조합하였고, 각 데이터베이스별 최종 검색식은 부록(Supplement 1 )에 제시하였다.

2. 문헌 선정

1) 연구 설계

무작위대조시험(randomized controlled trials, RCTs)만 포함하고, 코호트 연구, 프로토콜 논문, 전임상연구, 증례보고, 체계적 문헌고찰 등은 제외하였다.

2) 연구 대상

혈관성 치매(VaD)로 진단된 환자를 대상으로 하였으며, 나이, 성별, 인종, 국적에는 제한을 두지 않았다.

3) 중 재

본 연구에서 ‘한약’은 광의로는 전통 복합 처방(herbal medicine, HM)과 중성약(Chinese patent medicine, CPM)을 포괄하는 개념이며, 협의로는 전통 복합 처방(HM)만을 지칭한다. 혼동을 방지하기 위해 이후 본문에서 전통 복합 처방만을 지칭할 때는 ‘한약(HM)’으로 표기하였다. 치료군은 한약(HM) 또는 중성약(CPM)의 단독요법이나 양약(western medicine, WM)과의 병용요법을 포함하였으며, 침 혹은 뜸 등 비약물 중재가 병행되어 한약의 독립적 효과 추정이 어려운 연구는 제외하였다. 한약의 제형에는 제한을 두지 않았으나, 처방 구성과 약재별 용량이 명확히 제시되지 않은 연구는 제외하였다. 대조군 유형에는 특별한 제한을 두지 않았으며, 용량 비교군 또는 무처치군을 포함한 3-arm 연구도 분석에 포함하였다.

4) 평가지표

특정 지표로 제한하지 않고, 인지기능, 일상생활능력, 생체표지자, 이상사례 등 보고된 모든 임상결과를 포괄적으로 수집하였다.

5) 방법론적 질

선별의 효율성을 높이기 위하여 Jadad scale(0-5점)을 보조적 선별 도구로 활용하였으며, 최소 방법론적 품질 기준¹⁹에 따라 3점 이상인 연구를 포함 대상으로 하였다. 문헌 선정은 2인의 연구자(SYB, SKM)가 제목 및 초록을 기반으로 한 1차 선별과 전문(full text)에 대한 2차 선별을 독립적으로 수행하였으며, 의견 불일치가 발생한 경우 제3의 연구자(LI)와의 합의를 통해 조정하였다. 검색 결과는 EndNote 21로 관리하였으며, 소프트웨어 기능 및 수기 대조를 통해 중복 문헌을 제거하였다.

3. 데이터 추출

포함된 15편 연구에서 저자, 출판연도, 대상자 특성, 연구 설계, 치료 기간, 평가지표, 결과값, 이상사례, 처방 구성 등을 추출하였다. 추출된 자료는 Microsoft Excel(Office 365)에 표 형식으로 정리하여 관리하였다.

4. 비뚤림 위험 평가

RCT의 비뚤림 위험은 Cochrane Risk of Bias 2 (RoB2) 도구로 평가하였으며, 다섯 영역(domain)에 대해 판정하였다: (1) 무작위 배정 과정에서 발생하는 비뚤림, (2) 의도한 중재에서 이탈로 인한 비뚤림, (3) 중재결과 자료의 결측으로 인한 비뚤림, (4) 중재결과 측정의 비뚤림, (5) 보고된 연구결과 선택의 비뚤림. 각 영역은 ‘낮은 비뚤림 위험(low risk of bias)’, ‘일부 우려(some concerns)’, ‘높은 비뚤림 위험(high risk of bias)’ 중 하나로 평가하고, 알고리즘 지침에 따라 전체 판정(overall risk of bias)을 도출하였다.

5. 평가지표 분석

평가지표는 인지기능, 일상생활능력, 생체표지자, 이상사례의 네 범주로 분류하였다. 동일한 비교에서 동일한 평가지표를 사용한 연구가 2편 이상 존재하며 통계량이 보고된 경우에 한해 정량적 메타분석을 시행하였다. 평가항목과 점수체계의 이질성이 큰 중의 증후 점수(traditional Chinese medicine symptom score, TSS) 및 총유효율(total effective rate, TER)은 Cochrane 권고²⁰에 따라 메타분석에서 제외하였다.

분석은 Review Manager 5.4.1 및 R 4.4.1(Windows)로 수행하였다. 연속형 결과는 평균차이(mean difference, MD), 이분형 결과는 상대위험도(risk ratio, RR)를 사용하였다. 통계적 유의성은 양측 p<0.05 또는 95% 신뢰구간이 영효과(MD=0, RR=1)를 포함하지 않을 때로 판단하였다. 이질성은 Higgins의 I²로 평가하였으며, 임상 및 방법론적 이질성을 고려하여 기본적으로 무작위 효과 모형(random-effects model)을 적용하고. 동질성이 높다고 판단되는 비교에서는 고정 효과 모형(fixed-effect model)을 병행하였다. 포함 연구가 10편 이상인 비교에서는 치료 기간을 기준으로 하위군 분석을 실시하였다. 출판 비뚤림은 funnel plot으로 대칭성을 시각적으로 평가하고, Egger 회귀 검정(Egger’s regression test)으로 정량적 검정을 수행하였다.

Ⅲ. 결 과

1. 검색 결과

총 1,005편의 문헌이 검색되었으며, 중복된 8편을 제거한 후 997편에 대해 제목과 초록을 기반으로 1차 선별을 수행하였다. 이 과정에서 RCT가 아닌 841편, 혈관성 치매가 대상이 아닌 52편, 한약 이외의 중재를 사용한 31편을 제외하였다. 전문 73편을 검토한 2차 선별에서는 처방의 구성 약재 및 중량이 명시되지 않은 15편과 Jadad 점수가 3 미만인 43편을 제외하였다. 최종적으로 15편의 연구를 포함하였으며, 선정 과정은 PRISMA 2020 흐름도로 제시하였다(Fig. 1).

Fig. 1

PRISMA flow diagram.

2. 문헌 분석

1) 연구 개요

포함된 15편의^21-³⁵ 연구는 2016년부터 2024년 사이에 출간되었으며, 학술지 논문 5편²³^,25^,30^,32^,35과 석사 학위 논문 10편²¹^,22^,24^,26-²⁹^,31^,33^,34으로 구성되었다. 수행 국가는 중국 14편^21-²⁴^,26-³⁵, 호주 1편²⁵이었고, 이중맹검 설계는 중국 16개 다기관 RCT 1편²³과 호주 단일기관 RCT 1편²⁵에서 적용되었다. 비교 설계는 한약(HM) 및 양약(WM) 병용 치료군과 양약 단독 대조군을 비교한 연구가 11편²¹^,22^,24^,26-²⁹^,31^,33-³⁵으로 가장 많았으며, 이외에 중성약(CPM)과 위약군(placebo) 비교 연구 1편²⁵, 한약(HM)과 무처치군 비교 연구 1편³⁰, 한약(HM)과 중성약(CPM) 비교 연구 1편³², 중성약(CPM)의 고용량, 저용량, 위약군 비교 3-arm 연구 1편²³, 한약(HM) 및 양약(WM) 병용군, 양약(WM) 단독군, 무처치군 비교 3-arm 연구 1편³¹이 포함되었다(Table 1).

Table 1

Characteristics of Included Studies

Author (year)	Sample size (male:female)	Mean age (range)	Intervention (I)	Control (C)	Treatment duration	Outcome measures	Adverse events
Fang (2021)²¹	I : 30 (19:11) C : 30 (18:12)	I : 65.20±9.64 C : 67.13±7.95	usual care^‡+ donepezil		3 months	1) MMSE** 2) MBI 3) BBS^†† 4) TSS^††	I : 0 C : 0

			加味桑麻地黃顆粒	X

Huang (2019)²²	I : 29 (17:12) C : 29 (15:14)	I : 66.76±5.26 C : 65.90±4.75	usual care+donepezil		2 months	1) MMSE* 2) ADL^† 3) SDSVD^† 4) SOD* 5) MDA^† 6) TNF-α^† 7) IL-18^†	I : 0 C : 1

			益肺宣肺降濁方	X

Jia (2018)²³	I1 : 109 (67:42) I2 : 108 (69:39) C : 108 (79:29)	I1 : 64.9±9.1 I2 : 66.0±9.2 C : 66.0±9.3	I1 : SaiLuoTong 360 mg I2 : SaiLuoTong 240 mg	placebo	26 weeks	1) VaDAS-Cog^†† 2) ADCS-CGIC^† 3) MMSE 4) ADCS-ADL 5) CDR/CDR-SB^†† 6) CLOX* 7) C-EXIT25^†† 8) NPI	I1 : 91 I2 : 101 C : 95

Li (2024)²⁴	I : 33 (18:15) C : 33 (14:19)	I : NR (50-80) C : NR (50-80)	usual care+donepezil		12 weeks	1) MMSE** 2) ADL^† 3) TSS^††	I : 0 C : 1

			當歸芍藥散	X

Liu (2022)²⁵	I : 32 (12:20) C : 30 (10:20)	I : 75.0±7.4 C : 74.1±7.2	SaiLuoTong (WeiNaoKang)	placebo	16 weeks	1) ADAS-Cog^†† 2) ADCS-ADL 3) MMSE 4) SF-36 5) SPECT	I : 2 C : 0

Ma (2016)²⁶	I : 21 (13:8) C : 21 (11:10)	I : 69 C : 65	donepezil		15 weeks	1) MMSE 2) HDS 3) ADL^†† 4) P300 (latency^††, amplitude**)	I : 3 C : 2

			養肝補腎祛瘀法	X

Shi (2023)²⁷	I : 32 (19:13) C : 31 (14:17)	I : 65.34±6.17 C : 64.77±6.08	usual care+donepezil		24 weeks	1) MMSE 2) MoCA 3) ADAS-Cog^†† 4) ADL^†† 5) BBS^†† 6) TSS^††	I : 0 C : 0

			交泰益智湯	X

Sun (2020)²⁸	I : 32 (19:13) C : 32 (23:9)	I : 68.19±4.78 C : 67.53±5.51	usual care+donepezil		16 weeks	1) MMSE* 2) MoCA** 3) ADL^†† 4) TSS^††	I : 0 C : 0

			加味益氣聰明湯	X

Tian (2017)²⁹	I : 31 (17:14) C : 30 (19:11)	I : 67.68±8.64 C : 67.33±9.33	donepezil		24 weeks	1) MMSE 2) ADAS-Cog^† 3) ADL^† 4) BBS^† 5) TSS^†	I : 1 C : 0

			益智通脈方	X

Wang (2019)³⁰	I : 80 (47:33) C : 80 (44:36)	I : 68.40±5.6 C : 69.30±5.4	usual care		3 months	1) MMSE* 2) ADL^† 3) SDSVD^† 4) TER*	I : 0 C : 0

			化濁通絡湯	X

Wei (2017)³¹	I1 : 26 (15:11) I2 : 26 (12:14) C : 26 (16:10)	I1 : 66.71±6.95 I2 : 65.86±7.53 C : 67.05±6.94	usual care		90 days	1) MMSE (I1/I2, I1/C, I2/C) 2) HDS (I1/I2, I1/C, I2/C) 3) ADL (I1/I2, I1/C, I2/C) 4) P300 - latency (I1/I2^†, I1/C^††, I2/C^†) - amplitude (I1/I2, I1/C, I2/C) 5) TSS (I1/I2^††, I1/C^††, I2/C)	I1 : 1 I2 : 0 C : 1

			I1 : 補腎益智湯+ butylphthalide I2 : butylphthalide	X

Wu (2020)³²	I : 32 (14:18) C : 32 (14:18)	I : 65.06±5.65 C : 65.94±5.35	usual care		3 months	1) MMSE* 2) MoCA 3) ADL^† 4) NIHSS^† 5) TSS^† 6) ACh* 7) AChE^† 8) SOD 9) MDA 10) IL-6 11) GSH-Px 12) TNF-α^†	I : 0 C : 0

			參麻益智顆粒	ginkgo biloba leaves extract tablets

Zhang (2018)³³	I : 32 (23:9) C : 30 (24:6)	I : 65.84±6.86 C : 64.27±6.87	usual care+donepezil		8 weeks	1) MMSE** 2) ADL^† 3) TSS^†	I : 0 C : 0

			辛溫開竅法	X

Zhong (2019)³⁴	I : 41 (NR) C : 41 (NR)	I : NR (45-80) C : NR (45-80)	usual care+donepezil		4 weeks	1) MMSE* 2) HDS* 3) BI* 4) TSS^† 5) Hcy^†	I : 0 C : 0

			三焦次第療法 (桂枝法+四逆法)	X

Zhou (2017)³⁵	I : 40 (NR) C : 40 (NR)	I : 64.5±8.9 C : 66.2±8.7	usual care+donepezil		4 weeks	1) MMSE* 2) HDS* 3) ADL^† 4) TER* 5) hs-CRP^† 6) Hcy^† 7) TNF-α^†	I : 2 C : 2

			益腎祛痰化瘀湯	X

ACh : acetylcholine, AChE : acetylcholinesterase, ADAS-Cog : Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive subscale, ADCS-ADL : Alzheimer’s disease cooperative study-activities of daily living, ADCS-CGIC : Alzheimer’s disease cooperative study-clinical global impression of change, ADL : activities of daily living, BBS : Blessed behavior scale, BI : Barthel index, CDR : clinical dementia rating, CDR-SB : the sum of boxes of the CDR, CLOX : performance on the clock drawing task, C-EXIT25 : Chinese version of the executive interview, GSH-Px : glutathione peroxidase, Hcy : homocysteine, HDS : Hasegawa dementia scale, hs-CRP : high-sensitivity c-reactive protein, IL : interleukin, MBI : modified Barthel index, MDA : malondialdehyde, MMSE : mini-mental state examination, MoCA : Montreal cognitive assessment, NIHSS : national institutes of health stroke scale, NPI : neuropsychiatric inventory, NR : not reported, SDSVD : scale for the differentiation of syndromes of vascular dementia, SF-36 : short form-36 health survey, SOD : superoxide dismutase, SPECT : single photon emission computed tomography, TNF-α : tumor necrosis factor-α, TSS : traditional Chinese medicine symptom score, TER : total effective rate, VaDAS-Cog : vascular dementia assessment scale-cognitive subscale

^* and

^** : The results of the intervention group were higher than those of the control group, p<0.05 and p<0.01. † and †† : The results of the intervention group were lower than those of the control group, p<0.05 and p<0.01. ‡ : Usual care typically includes antiplatelet therapy (e.g., aspirin), blood-pressure and glucose control, and lipid management.

2) 연구 대상자 특성

포함된 연구의 표본수는 최소 42명에서 최대 325명으로 총 1,327명이었으며, 남자 682명, 여자 483명, 성별 미상 162명이었다. 평균 연령이 보고된 연구^21-²³^,25-³³^,35에서 평균 연령의 범위는 64.27-75.0세였다. 모든 연구는 경도-중등도 혈관성 치매(VaD)로 진단된 환자를 대상으로 하였으며, 진단 기준은 임상평가와 영상검사에 근거하되 연구별로 상이하였다. 또한 모든 연구에서 성별, 연령, 학력, 병력 등의 기저 특성은 군 간 유의한 차이가 없었다.

3) 중 재

11편의 연구²¹^,22^,24^,27^,28^,30-³⁵에서 중재군과 대조군 모두 항혈소판제 및 혈압, 혈당, 지질 조절 등 기초 내과적 치료를 병행하였으며, 나머지 4편²³^,25^,26^,29은 별도의 기초치료를 제공하지 않았다. 한약(HM) 제형은 탕제가 10편²²^,26-³¹^,33-³⁵, 산제가 1편²⁴, 과립제가 2편²¹^,32에서 사용되었고, 병용한 양약은 donepezil이 9편²¹^,22^,24^,26-²⁹^,33-³⁵, butylphthalide가 1편³¹에서 보고되었다. 중성약 관련 임상시험으로는 SaiLuoTong(SLT)을 위약과 비교한 연구 2편²³^,25과 參麻益智顆粒을 은행엽엑스정(ginkgo biloba leaves extract tablets)과 비교한 연구 1편³²이 포함되었다. 변증분형은 腎虛兼痰瘀(肝腎陰虛兼痰瘀互結²⁶, 腎精虧虛兼痰瘀阻絡³⁰, 腎虛痰阻³⁴, 腎虛兼痰濁瘀阻³⁵) 4편, 痰瘀(痰濁阻竅²², 痰瘀阻竅²⁹, 痰濁瘀阻³³) 3편, 그 외 脾腎兩虛²¹, 肝鬱脾虛²⁴, 心腎不交²⁷, 氣血虧虛²⁸, 腎虛髓減³¹, 氣虛血瘀陽亢³²이 각 1편으로 보고되었다. 변증분형에 따른 처방의 약재 구성 및 중량은 상세 목록으로 제시하였다(Table 2). 전체 처방에서 빈용된 약재를 분석한 결과, 川芎이 10회로 가장 많이 사용되었고, 人蔘이 7회, 石菖蒲, 山茱萸, 茯苓, 熟地黃이 각 6회, 當歸, (炙)甘草가 5회, 陳皮, 山藥, 天麻, 遠志가 각 4회, 益智仁, 淫羊藿, 地龍, 丹參이 각 3회로 보고되었다(Table 3).

Table 2

Composition of Herbal Medicines in Included Studies

Author (year)	Pattern type	Herbal formula	Ingredients
Fang (2021)²¹	脾腎陽虛	加味桑麻地黃顆粒	黑芝麻 20 g, 熟地黃 30 g, 山茱萸 15 g, 淮山藥 20 g, 牡丹皮 10 g, 茯苓 20 g, 黨參 20 g, 白朮 12 g, 當歸 20 g, 川芎 12 g, 桑葉 10 g, 半夏 9 g, 陳皮 12 g, 炙甘草 6 g

Huang (2019)²²	痰濁阻竅	益肺宣肺降濁方	黃芪 20 g, 人參 10 g, 麥冬 1包, 三七粉 9 g, 石菖蒲 12 g, 桔梗 10 g, 苦杏仁 10 g, 蘇子 20 g, 熟地黃 10 g

Jia (2018)²³ Liu (2022)²⁵	NR	SaiLuoTong (賽絡通)	銀杏葉, 人參, 番紅花 (5:5:1 capsule formulation, 60 mg of the active ingredients)

Li (2024)²⁴	肝鬱脾虛	當歸芍藥散	當歸 9 g, 白芍 18 g, 川芎 9 g, 茯苓 12 g, 白朮 12 g, 澤瀉 12 g

Ma (2016)²⁶	肝腎陰虛, 痰瘀互結	養肝補腎祛瘀法	熟地黃 15 g, 菟絲子 10 g, 懷牛膝 10 g, 龜甲 10 g, 山藥 10 g, 山茱萸 6 g, 枸杞子 10 g, 丹參 10 g, 川芎 10 g, 赤芍 10 g, 三七 10 g, 柴胡 6 g, 石菖蒲 10 g, 葛根 10 g

Shi (2023)²⁷	心腎不交	交泰益智湯	黃連 6 g, 栀子 10 g, 肉桂 3 g, 山茱萸 10 g, 遠志 10 g, 地龍 10 g, 麥冬 15 g, 生地 15 g, 人參 6 g, 川芎 10 g, 酸棗仁 15 g, 天麻 12 g

Sun (2020)²⁸	氣血虧虛	加味益氣聰明湯	黃芪 30 g, 炙甘草 10 g, 白芍 12 g, 黃柏 10 g, 人參 6 g, 升麻 10 g, 葛根 24 g, 蔓荊子 10 g, 當歸 12 g, 川芎 12 g, 遠志 12 g, 石菖蒲 6 g

Tian (2017)²⁹	痰瘀阻竅	益智通脈方	血竭 10 g, 天麻 12 g, 益智仁 10 g, 川芎 12 g, 赤芍 10 g, 人參 6 g, 遠志 12 g, 熟大黃 6 g, 生地 10 g, 石斛 10 g, 地龍 10 g, 石菖蒲 6 g

Wang (2019)³⁰	腎精虧虛, 痰瘀阻絡	化濁通絡湯	制首烏 50 g, 熟地黃 30 g, 川牛膝 20 g, 焦杜仲 20 g, 山茱萸 20 g, 淫羊藿 30 g, 石菖蒲 15 g, 膽南星 10 g, 丹參 30 g, 川芎 10 g, 地龍 10 g, 茯苓 15 g, 黃柏 10 g, 益智仁 15 g, 天麻 10 g, 鉤藤 10 g, 大黃 6 g

Wei (2017)³¹	腎虛髓減	補腎益智湯	熟地黃 30 g, 龜板 20 g, 山藥 15 g, 黃精 15 g, 山茱萸 12 g, 茯苓 12 g, 人參 12 g, 牡丹皮 9 g, 澤瀉 6 g, 陳皮 10 g

Wu (2020)³²	氣虛血瘀陽亢	參麻益智顆粒	人參 9 g, 川芎 9 g, 天麻 9 g, 鬼箭羽 9 g

Zhang (2018)³³	痰濁瘀阻	辛溫開竅法	陳皮 15 g, 半夏 9 g, 竹茹 12 g, 茯苓 20 g, 桃仁 15 g, 紅花 12 g, 當歸 20 g, 川芎 12 g, 鬱金 12 g, 大黃 9 g, 甘草 6 g, 麝香 0.5 g

Zhong (2019)³⁴	腎虛痰阻	三焦次第療法 (桂枝法+四逆法)	桂枝尖 15 g, 蒼朮 15 g, 南山楂 20 g, 茯苓 15 g, 陳皮 15 g, 法半夏 20 g, 石菖蒲 20 g, 鬱金 15 g, 炙甘草 6 g, 生薑 10 g；白附片 45 g, 黨參 30 g, 砂仁 15 g, 生牡蠣 30 g, 生龍骨 30 g, 淫羊藿 15 g, 龜板 15 g, 炙甘草 6 g

Zhou (2017)³⁵	腎虛兼痰濁瘀阻	益腎祛痰化瘀湯	熟地黃 30 g, 雞血藤 30 g, 山茱萸 15 g, 山藥 15 g, 肉蓯蓉 15 g, 巴戟天 15 g, 淫羊藿 15 g, 桑椹 15 g, 丹參 15 g, 益智仁 15 g, 遠志 12 g, 威靈仙 12 g, 當歸 12 g, 川芎 12 g, 懷牛膝 12 g, 炙甘草 6 g

Sesami Semen Nigra (黑芝麻), Rehmanniae Radix Preparata (熟地黃), Corni Fructus (山茱萸), Dioscoreae Rhizoma (山藥), Moutan Radicis Cortex (牡丹皮), Poria Sclerotium (茯苓), Codonopsis Pilosulae Radix (黨參), Atractylodis Rhizoma Alba (白朮), Angelicae Gigantis Radix (當歸), Cnidii Rhizoma (川芎), Mori Folium (桑葉), Pinelliae Tuber (半夏), Citri Unshius Pericarpium (陳皮), Glycyrrhizae Radix et Rhizoma ((炙)甘草), Astragali Radix (黃芪), Ginseng Radix (人蔘), Liriopis seu Ophiopogonis Tuber (麥冬), Notoginseng Radix et Rhizoma (三七), Acori Graminei Rhizoma (石菖蒲), Platycodonis Radix (桔梗), Armeniacae Semen (苦杏仁), Perillae Fructus (蘇子), Ginkgo Folium (銀杏葉), Crocus (番紅花), Paeoniae Radix Alba (白芍), Alismatis Rhizoma (澤瀉), Cuscutae Semen (菟絲子), Achyranthis Radix (懷牛膝), Testudinis Chinemis Plastrum et Carapax (龜甲, 龜板), Lycii Fructus (枸杞子), Salviae Miltiorrhizae Radix (丹參), Paeoniae Radix Rubra (赤芍), Bupleuri Radix (柴胡), Puerariae Radix (葛根), Coptidis Rhizoma (黃連), Gardeniae Fructus (栀子), Cinnamomi Cortex (肉桂), Polygalae Radix (遠志), Lumbricus (地龍), Rehmanniae Radix (生地), Zizyphi Semen (酸棗仁), Gastrodiae Rhizoma (天麻), Phellodendri Cortex (黃柏), Cimicifugae Rhizoma (升麻), Viticis Fructus (蔓荊子), Draconis Sanguis (血竭), Alpiniae Oxyphyllae Fructus (益智仁), Rhei Radix et Rhizoma Praeparata (熟大黃), Dendrobii Caulis (石斛), Polygoni Multiflori Radix Praeparata (制首烏), Cyathulae Radix (川牛膝), Eucommiae Cortex Carbonisatum (焦杜仲), Epimedii Herba (淫羊藿), Arisaematis Rhizoma cum Felle Bovis (膽南星), Uncariae Ramulus cum Uncus (鉤藤), Rhei Radix et Rhizoma (大黃), Polygonati Rhizoma (黃精), Euonymi Ramuli Suberalatum (鬼箭羽), Phyllostachyos Caulis in Taeniam (竹茹), Persicae Semen (桃仁), Carthami Flos (紅花), Curcumae Radix (鬱金), Moschus (麝香), Cinnamomi Ramulus (桂枝尖), Atractylodis Rhizoma (蒼朮), Crataegi Fructus (南山楂), Pinelliae Rhizoma Preparata (法半夏), Zingiberis Rhizoma Recens (生薑), Aconiti Lateralis Radix Preparata (白附片), Amomi Fructus (砂仁), Ostreae Testa (牡蠣), Fossilia Ossis Mastodi (龍骨), Spatholobi Caulis (雞血藤), Cistanchis Herba (肉蓯蓉), Morindae Radix (巴戟天), Mori Fructus (桑椹), Clematidis Radix (威靈仙)

Table 3

Frequently Used Herbs in Included Studies

Frequency	Herb
10	Cnidii Rhizoma (川芎)

7	Ginseng Radix (人蔘)

6	Acori Graminei Rhizoma (石菖蒲), Corni Fructus (山茱萸), Poria Sclerotium (茯苓), Rehmanniae Radix Preparata (熟地黃)

5	Angelicae Gigantis Radix (當歸), Glycyrrhizae Radix et Rhizoma ((炙)甘草)

4	Citri Unshius Pericarpium (陳皮), Dioscoreae Rhizoma (山藥), Gastrodiae Rhizoma (天麻), Polygalae Radix (遠志)

3	Alpiniae Oxyphyllae Fructus (益智仁), Epimedii Herba (淫羊藿), Lumbricus (地龍), Salviae Miltiorrhizae Radix (丹參)

4) 평가지표

인지기능은 MMSE(mini-mental state examination)가 15회^21-³⁵로 모든 연구에서 사용되었고, HDS (Hasegawa dementia scale)는 4회²⁶^,31^,34^,35, MoCA (Montreal cognitive assessment)²⁷^,28^,32 및 ADAS-Cog (Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive subscale)²⁵^,27^,29는 각 3회, VaDAS-Cog(vascular dementia assessment scale-cognitive subscale)²³, ADCS-CGIC (Alzheimer’s disease cooperative study-clinical global impression of change)²³, CDR(clinical dementia rating)²³, CDR-SB(the sum of boxes of the CDR)²³, CLOX(performance on the clock drawing task)²³, C-EXIT25(Chinese version of the executive interview)²³, NPI(neuropsychiatric inventory)²³는 각 1회 사용되었다.

일상생활능력은 ADL(activities of daily living)이 11회^22-²⁴^,26-³³^,35, BBS(Blessed behavior scale)가 3회²¹^,27^,29, ADCS-ADL(Alzheimer’s disease cooperative study- activities of daily living)이 2회²³^,25, BI(Barthel index)³⁴ 및 MBI(modified Barthel index)²¹가 각 1회 사용되었다.

혈청 생체표지자로는 TNF-α(tumor necrosis factor-α)²²^,32^,35가 3회, MDA(malondialdehyde)²²^,32, SOD(superoxide dismutase)²²^,32, Hcy(homocysteine) ³⁴^,35가 각 2회, IL-6(interleukin-6)³², IL-18(interleukin- 18)²², Ach(acetylcholine)³², AChE(acetylcholinesterase)³², GSH-Px(glutathione peroxidase)³², hs-CRP(high- sensitivity c-reactive protein)³⁵이 각 1회 사용되었다.

이외에도 SF-36(short form-36 health survey)²⁵, P300(event-related potential, ERP)²⁶^,31, SPECT (single photon emission computed tomography)²⁵ 등이 사용되었으며, 중의 증후 점수(TSS)는 9편²¹^,24^,27-²⁹^,31-³⁴, 총유효율(TER)은 2편³⁰^,35에서 보고되었다.

5) 이상사례

7편²¹^,27^,28^,30^,32-³⁴의 연구에서 중재군과 대조군 모두 이상사례 보고는 0건이었다. 4편²¹^,28^,29^,31의 연구는 혈액, 소변, 심전도, 간기능, 신기능 등 안전성 지표의 치료 전후 비교에서 유의한 변화가 없다고 보고하였다(p>0.05 혹은 미기재). 한약(HM) 및 양약 병용군과 양약 단독 대조군을 비교한 11편²¹^,22^,24^,26-²⁹^,31^,33-³⁵에서 보고된 이상사례 건수는 병용군 7건, 대조군 6건으로 주로 오심, 설사, 복통, 복부 불편감 등이었다. Jia의 연구²³에서 SLT 고용량군, SLT 저용량군, 위약군의 이상사례는 각각 91건, 101건, 95건이었으며, 발생율에는 군간 유의한 차이가 없었다(p=0.066). SLT와 관련 가능성이 있다고 평가된 이상사례는 총 43건으로 경미한 위장관 불내성, ALT/AST 이상, 트롬빈 시간 연장, 몽롱함(dreaminess) 등이었다. SLT와 위약을 비교한 Liu의 연구²⁵에서는 중재군에서 2명이 각각 수면장애와 두통으로 시험을 중단하였으나 약물과의 관련성은 배제되었다. SLT를 중재로 한 2편의 연구²³^,25에서 약물 관련 중대한 이상사례(serious adverse event)는 없는 것으로 보고되었다.

3. 비뚤림 위험 평가

1) 무작위배정 과정(Randomization process)

15편 중 11편²¹^,22^,26^,28-³⁵은 난수표법 등 구체적 무작위화 방법(random component)을 명시하지 않았고, 배정순서 은폐(allocation sequence concealment) 정보도 보고하지 않았다. 그러나 군간 기저특성 차이(baseline difference)는 95% 신뢰수준에서 통계적으로 유의하지 않아 해당 연구들은 some concerns로 평가하였다. 무작위 배정, 배정순서 은폐, 기저특성 균형의 세 요소를 모두 충족한 4편^23-²⁵^,27은 low risk로 평가하였다.

2) 의도한 중재에서 이탈(Deviations from intended interventions)

실험약과 위약의 제형 동일화 및 독립 약사 관리 등을 통해 이중눈가림(double‑blind)을 구현한 2편²³^,25은 low risk로 평가하였다. 나머지 13편²¹^,22^,24^,26-³⁵은 눈가림 시행 보고가 없고, 한약과 양약의 제형 및 투여방식 차이로 중재 제공자와 대상자가 배정을 인지했을 개연성이 높았다. 이 중 2편²⁶^,31은 전 참가자가 최종 방문까지 중재를 수행하여 이탈이 없으므로 low risk로 평가하였다. 다른 2편²⁴^,33은 중재군의 외부 약물 복용, 순응도 저하 등 임상시험 맥락(trial context)에서 비롯된 이탈이 발생하였고, 군 간 불균형도 확인되어 high risk로 평가하였다. 나머지 9편²¹^,22^,27-³⁰^,32^,34^,35은 임상시험 맥락으로 인한 이탈은 있으나 탈락률이 낮거나 군 간 불균형이 크지 않아 some concerns으로 평가하였다.

3) 중재결과 자료의 결측(Missing outcome data)

결측률이 5% 미만이거나, 5% 이상이더라도 결측치 보정을 통해 ITT(intention-to-treat) 분석을 수행한 8편²²^,23^,25^,26^,31-³³^,35은 low risk로 평가하였다. 완주율이 82.5%로 비교적 낮고, 탈락 사유가 치료 효과 및 부작용과 연관될 가능성이 있으며, 결측치 보정 없이 per-protocol 분석만 시행한 1편²⁴은 high risk로 평가하였다. 6편²¹^,27-³⁰^,34은 결측률이 5% 이상이며 결측치 처리 방법을 제시하지 않았으나, 결측이 결과에 중대한 비뚤림을 유발했다는 근거가 불충분하여 some concerns로 평가하였다.

4) 중재결과 측정(Measurement of the outcome)

표준화된 측정도구를 사용하고 군 간 동일한 측정 절차를 유지했으며 평가자 및 대상자 눈가림이 확보된 2편²³^,25은 low risk로 평가하였다. 나머지 13편²¹^,22^,24^,26-³⁵은 평가자 및 대상자 눈가림에 대한 보고가 없었으며, 인지기능에 대한 평가지표는 평가자의 상호작용 또는 피평가자의 자기보고에 따라 주관성이 개입될 여지가 있어 high risk로 평가하였다.

5) 보고된 연구결과 선택(Selection of the reported result)

공개된 프로토콜이나 사전분석계획을 근거로 주요 지표와 분석을 누락 없이 보고한 2편²³^,25은 low risk로 평가하였다. 나머지 13편²¹^,22^,24^,26-³⁵은 사전 프로토콜 및 눈가림 시점에 대한 정보가 없었으나, 계획된 주요 지표와 평가시점을 누락 없이 일관되게 보고하여 some concerns로 평가하였다.

6) 전반적인 비뚤림 위험(Overall risk of bias)

총 15편 중 13편²¹^,22^,24^,26-³⁵은 공통적으로 중재결과 측정 영역에서 high risk 판정을 받아 전반적으로 high risk로 분류되었다. 반면, 이중눈가림, 무작위 배정, 배정 은폐, 결과 보고의 요건을 충족한 2편²³^,25은 low risk로 평가되었다(Fig. 2).

Fig. 2

Risk of bias graph and summary.

4. 메타분석

1) 한약(HM) 및 양약 병용 치료군과 양약 단독 대조군 사이의 효과 비교

인지기능은 MMSE, MoCA, HDS, ADAS-Cog 4가지 지표 모두에서 병용군이 대조군보다 유의하게 개선되었다(p<0.00001 또는 p=0.01). MMSE의 평균차이(mean difference, MD)는 2.49점(95% CI 2.10~2.89, p<0.00001)이었고, I²값은 0%(Chi²=9.55, df=10, p=0.48)로 연구 간 이질성은 매우 낮았다(Fig. 3A). 치료기간에 따른 하위군 분석에서도 군 간 차이는 유의하지 않았다(Chi²=2.96, df=2, p=0.23, I²=32.5%). 포함 연구가 10편 이상이므로 funnel plot을 통해 출판 비뚤림을 평가하였다(Fig. 4). 시각적으로 우측 치우침과 좌하단 공백이 관찰되어 소규모 연구 효과 가능성이 시사되었으나, Egger 회귀 검정 결과 비대칭성은 통계적으로 유의하지 않았다(t=0.023, df=9, p=0.982, 양측, α=0.10)³⁶. MoCA의 MD는 2.13점(95% CI 1.35~2.91, p<0.00001)이었고, I²값은 0%(Chi²=0.21, df=1, p=0.65)으로 이질성이 매우 낮았다(Fig. 3B). HDS의 MD는 2.55점(95% CI 1.86~3.24, p<0.00001)이었고, I²값은 17%(Chi²=3.62, df=3, p=0.31)로 낮은 이질성을 보였다(Fig. 3C). ADAS-Cog의 MD는 -2.95점(95% CI -5.25~-0.64, p=0.01)이었고, I²값은 60%(Chi²=2.49, df=1, p=0.11)로 중등도의 이질성을 나타냈다(Fig. 3D).

Fig. 3

Forest plots of cognitive outcomes: HM+WM vs. WM.

(A) : MMSE, (B) : MoCA, (C) : HDS, (D) : ADAS-Cog.

Fig. 4

Funnel plot of MMSE: HM+WM vs. WM.

일상생활 능력은 ADL과 BBS 모두에서 병용군이 대조군보다 유의하게 개선되었다(p<0.00001). ADL의 MD는 -3.25점(95% CI -4.39~-2.10, p<0.00001)이었고, I²값은 44%(Chi²=12.56, df=7, p=0.08)로 중등도의 이질성을 나타냈다(Fig. 5A). BBS의 MD는 평균 -3.45점(95% CI -4.60~-2.31, p<0.00001)이었고, I²값은 0%(Chi²=0.21, df=2, p=0.90)로 이질성이 매우 낮았다(Fig. 5B).

Fig. 5

Forest plots of activities of daily living outcomes: HM+WM vs. WM.

(A) : ADL, (B) : BBS.

혈청 생체표지자와 신경생리학적 지표에서도 병용군이 대조군보다 유의하게 개선되었다. Hcy의 MD는 -6.33 μmol/L(95% CI -10.95~-1.71, p=0.007)이었고, I²값은 92%(Chi²=12.35, df=1, p=0.0004)로 이질성이 매우 높았다(Fig. 6A). TNF-α의 MD는 -24.27 pg/mL (95% CI -35.66~-12.89, p<0.0001)이었고, I²값은 39%(Chi²=1.63, df=1, p=0.20)로 낮은 이질성을 보였다(Fig. 6B). P300 잠복기(latency)의 MD는 -10.86 ms (95% CI -17.94~-3.78, p=0.003)이었고, I²값은 0% (Chi²=0.04, df=1, p=0.84)로 이질성은 매우 낮았다(Fig. 6C). P300 진폭(amplitude)의 MD는 0.88 µV(95% CI 0.24~1.51, p=0.007)이었고, I²값은 0%(Chi²=0.02, df=1, p=0.88)로 이질성은 매우 낮았다(Fig. 6D).

Fig. 6

Forest plots of biomarker outcomes: HM+WM vs. WM.

(A) : Hcy, (B) : TNF-α, (C) : P300 latency, (D) : P300 amplitude.

2) 중성약 치료군과 위약 대조군 사이의 효과 비교

MMSE는 중성약 치료군이 위약군보다 유의하게 높았으며(MD 1.15점, 95% CI 0.74~1.56, p<0.00001), I²값은 48%(Chi²=3.87, df=2, p=0.14)로 중등도의 이질성이 확인되었다(Fig. 7).

Fig. 7

Forest plot of MMSE: CPM vs. Placebo.

3) 한약(HM) 및 양약 병용 치료군과 양약 단독 대조군 사이의 이상사례 발생률 비교

이상사례 발생의 상대위험도(risk ratio, RR)는 1.00(95% CI 0.37~2.67, Z=0.00, p=1.00)으로 군 간 유의한 차이가 없었으며, I²값은 0%(Chi²=1.62, df=4, p=0.81)로 이질성은 매우 낮았다(Fig. 8A).

Fig. 8

Forest plots of adverse events.

(A) : HM+WM vs. WM, (B) : CPM vs. Placebo.

4) 중성약 치료군과 위약 대조군 사이의 이상사례 발생률 비교

이상사례 발생의 상대위험도는 1.02(95% CI 0.94~1.11, Z=0.47, p=0.64)로 군 간 유의한 차이가 없었으며, I²값은 7%(Chi²=2.15, df=2, p=0.34)로 낮은 이질성을 나타냈다(Fig. 8B).

Ⅳ. 고 찰

메타분석 결과, 한약(HM) 및 양약의 병용치료는 양약 단독치료 대비 인지기능(MMSE, MoCA, HDS, ADAS-Cog), 일상생활 능력(ADL, BBS), 혈청 생체표지자(Hcy, TNF-α), 뇌파(P300 잠복기 및 진폭) 지표 모두에서 유의한 개선을 보였다.

모든 인지기능 평가지표에서 일관된 개선 효과가 확인된 것은 한약(HM) 병용치료의 인지기능 향상 효과가 특정 척도에 의존하지 않음을 시사한다. 가장 널리 사용되는 인지기능 평가지표인 MMSE의 평균차이는 2.49점으로, 선행 연구¹⁷에서 적용된 최소임상차이(minimally clinically important difference, MCID) 기준에 근거하여 해석하면, 임상진료지침 기반의 보수적 기준인 3점에는 미달하지만 RCT 근거의 경험적 기준인 1.4점 이상을 충족하므로 임상적으로 의미 있는 개선으로 판단된다. 특히 MMSE에서 이질성이 매우 낮고(I²=0%) 효과 방향이 일관되어 통계적 신뢰성을 뒷받침하나, 단일 국가 및 유사한 연구 설계가 많아 변이가 적었을 가능성도 고려된다. MMSE에서의 유의한 효과는 치료기간에 따라 1개월 이하, 1개월 초과 3개월 이하, 3개월 초과로 나누어 분석하였을 때에도 일관되게 확인되었다. 치료기간 별 분석을 시행한 의도는 혈관성 치매 치료에서 한약(HM) 치료 효과의 발현 시점과 지속성을 확인하기 위함이었다. 일반적으로 補腎, 活血, 化痰 등의 처방은 신체기능 회복 및 혈류 개선에 기여하나, 이러한 효과가 단기간 내 나타나는지 혹은 장기간 투여 시 누적 효과가 필요한지에 대해서는 근거가 부족하였다. 본 하위군 분석에서는 치료기간이 달라져도 전체 효과 크기는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았으며, 모든 기간에서 유의한 인지기능 개선이 확인되었다. 이는 혈관성 치매의 경도-중등도 환자에서 한약 병용요법이 비교적 단기간에도 인지기능 향상에 기여할 수 있음을 시사한다. 동시에 장기 투약에서도 효과가 유지된다는 점에서 급성기 이후 조기 개입의 필요성과 장기 치료 전략의 근거를 함께 제공한다.

본 분석에 대한 funnel plot은 우측 편향과 좌하단 공백이 관찰되어 전형적인 소규모 연구 효과 또는 출판 비뚤림의 가능성을 시사한다. Egger 회귀 검정에서 비대칭성이 통계적으로 유의하지는 않았으나, 이 검정은 연구 수가 약 10편대인 상황에서 검정력이 낮다는 한계가 있으므로 비뚤림 없음보다는 증거 불충분으로 해석하는 것이 타당하다. 좌하단 공백은 소규모 연구에서 효과가 작거나 불리한 결과가 보고되지 않았을 가능성을 암시하며, 보고된 소규모 연구들이 상대적으로 큰 효과를 보여 전체 효과를 과대추정 했을 여지가 있다. 따라서 통계적 유의성에도 불구하고 근거 수준을 보수적으로 평가하는 것이 적절할 것으로 판단된다.

보다 경도 치매에 민감한 평가지표인 MoCA와 아시아권에서 개발되어 사용되는 평가지표인 HDS는 혈관성 치매에 대해 합의된 MCID가 부재하여 효과크기의 임상적 의미를 판단하는 데 한계가 있었다. 그러나 두 지표 모두 이질성이 I²=0% 및 I²=17%로 낮고 효과 방향이 일관되어 결과의 통계적인 신뢰성을 뒷받침하였다. MoCA에 포함된 2편의 연구²⁷^,28는 16주, 24주의 추적 설계로, 加味益氣聰明湯 및 交泰益智湯 병용군이 각각 donepezil 단독군 대비 유의한 우위를 보였다. HDS에서는 포함된 연구들의 치료기간이 4주에서 15주까지 다양했음에도 모든 연구에서 병용군의 우위가 관찰되어 치료기간과 무관한 효과의 일관성을 나타냈다.

ADAS-Cog 또한 혈관성 치매에 대해 합의된 MCID가 부재하여 경도 알츠하이머 치매에서 사용된 MCID 기준인 -3점을 참조하여 해석하였다³⁷. ADAS-Cog의 평균차이는 -2.95점으로 본 연구의 대상자가 경도-중등도 혈관성 치매 환자임을 고려했을 때, 임상적으로 유의미한 효과크기로 추정할 수 있다. 포함된 2편의 연구²⁷^,29는 모두 24주의 추적 설계로, 交泰益智湯 및 益智通脈方 병용군이 각각 donepezil 단독군 대비 우위를 나타냈다. 다만, 중등도의 이질성(I²=60%)으로 연구 간 효과 크기에는 상당한 편차가 관찰되었다. 이질성의 원인은 각각 心腎不交 및 痰瘀阻竅로 진단된 변증분형과 그에 따른 처방 구성의 차이, 평가자의 훈련도 차이 등 복합적 요인에 의한 것으로 추정되나, 정확한 원인 규명을 위해서는 추가적인 분석이 필요하다. 특히 ADAS-Cog는 알츠하이머 치매에 특화된 평가도구로서 혈관성 치매에서 흔한 집행기능 및 주의력 결함에 대한 민감도가 상대적으로 낮을 수 있어 해석에 주의가 필요하다.

종합적으로, 네 가지 인지기능 평가지표 모두에서 한약(HM) 병용치료의 우위가 확인되었으나, 척도별로 이질성과 효과 크기에 차이를 보였다. 향후 연구에서는 혈관성 치매의 특성을 반영한 표준화된 평가 체계 구축과 더불어 합의된 MCID 기준에 근거한 임상적 효용 분석이 필요할 것으로 판단된다.

다음으로 일상생활기능의 척도로서, ADL은 일상생활에서 신체적 자립도를 평가하며 BBS는 인지적 변화에 따른 행동적 증상을 평가하여, 병용 시 환자의 신체 기능과 인지기능을 포괄적으로 파악할 수 있다. 두 평가지표에서 모두 한약(HM) 병용군이 양약 단독군보다 유의한 개선 효과를 나타낸 것은 한약이 단순히 인지기능만을 개선하는 것이 아니라 신체적 기능의 개선을 통해 혈관성 치매 환자의 전반적인 삶의 질과 일상생활 수행의 독립성을 향상시킬 수 있음을 시사한다. BBS는 충분한 타당도와 신뢰도가 검증된 평가도구로 매우 낮은 이질성(I²=0%)을 보인 반면, ADL의 경우 중국 임상에서 사용하는 비표준화 평가도구로 각 연구의 평가방식 차이가 중등도의 이질성(I²=44%)을 유발한 것으로 추정되므로 결과 해석에 주의가 필요하다.

한약(HM) 병용치료는 인지기능과 일상생활기능 개선뿐 아니라 질환의 병태생리와 밀접한 관련이 있는 혈중 생체표지자에도 긍정적인 효과를 나타냈다. 한약(HM) 병용군은 양약 단독군과 비교하여 혈관성 치매의 위험인자이자 뇌혈관 손상 및 신경 퇴행을 촉진하는 것으로 알려진 homocysteine(Hcy) 수치를 유의하게 낮추었다. 고Hcy혈증은 혈관 내피 기능 손상, 산화 스트레스 증가, 소혈관병증을 촉진하여 혈관성 치매의 진행을 가속화한다고 알려져 있으며³⁸, 본 결과는 한약(HM) 병용치료가 이러한 혈관 위험인자 조절을 통해 인지기능 개선에 기여할 수 있음을 시사한다. 또한, 한약(HM) 병용치료 시 염증성 사이토카인 중 하나인 tumor necrosis factor-α(TNF-α)의 감소도 유의하게 관찰되었다. TNF-α는 신경염증을 유발하고 뇌신경세포의 손상 및 아밀로이드 관련 독성 반응을 강화하는 매개체로 작용하는데³⁹^,40, 본 연구 결과는 한약(HM) 병용치료가 신경염증 억제 및 신경보호 효과를 통해 인지기능 개선에 추가적인 기전을 제공할 수 있음을 보여준다. 따라서 본 메타분석은 한약 치료가 단순한 증상 조절을 넘어, 병태생리적 위험인자의 개선을 동반하는 다중 표적 치료로서 혈관성 치매 치료에 기여할 수 있음을 시사한다. 다만, Hcy에서의 높은 이질성(I²=92%)과 TNF-α에서의 중등도 이질성(I²=39%)은 검사실 측정법 및 기저치 차이 등 방법론적 변이를 반영한 것으로 추정되므로 향후 표준화된 실험 설계가 필요하다.

P300은 뇌파 측정을 통해 뇌의 인지기능과 정보처리 능력을 직접적으로 반영하는 신경생리학적 지표이다. 잠복기는 작업 처리 속도의 지표로 짧을수록 인지처리 속도가 빠름을 의미하며, 진폭은 주의력 및 기억력 등의 지표로 클수록 뇌의 정보처리 능력이 양호함을 의미이다. 한약(HM) 병용군은 양약 단독군과 비교하여 P300의 잠복기 단축과 진폭 증가가 유의하게 관찰되었으며, 이는 뇌의 신경생리학적 회복을 시사한다. 두 지표 모두 이질성은 I²=0%로 안정적인 결과를 제시하지만, 포함 연구 수가 2편²⁶^,31으로 표본 규모가 작다는 한계가 있다.

중성약과 위약을 비교한 메타분석에서는 중성약이 위약에 비해 MMSE에서 유의한 개선 효과를 보였다. 다만, MMSE의 평균차이는 1.15점으로 앞서 제시한 최소임상차이(1.4~3점)에는 미치지 못하여, 임상적 의미는 제한적이라고 볼 수 있다. 또한 중등도의 이질성(I²=48%)은 치료기간, 대상자의 인종 및 연령, 결측치 대체 방법 등의 차이에서 기인한 것으로 추정된다. 따라서 이 결과만으로는 중성약의 임상적 유용성을 단정하기 어려우며, 향후 보다 표준화된 연구 설계와 충분한 임상적 의미를 갖는 효과크기를 확인하는 추가 연구가 필요하다.

이상사례 발생률은 한약(HM) 병용군과 양약 단독군 비교, 중성약과 위약 비교 메타분석에서 모두 통계적으로 유의한 차이가 없으며 이질성이 낮아(I²=0%, I²=7%), 한약 단독 혹은 병용치료의 안전성을 시사한다. 단, 연구 별 보고 기준 및 추적기간에 따라 드물거나 지연된 이상사례는 과소평가되었을 수 있으므로 향후 장기적이고 표준화된 안전성 보고가 필요하다.

종합적인 메타분석의 결과는 변증분형, 처방의 구성 및 제형, 양약 병용 여부가 상이한 조건에서도 전반적으로 일관된 개선 방향성을 시사하며, 환자의 상태에 적합한 변증과 처방을 바탕으로 단독 치료 또는 양약 치료와의 병용을 고려할 수 있는 가능성을 제시한다.

한의학에서 치매는 呆病, 健忘, 癲狂의 범주로 분류되며, 呆病의 원인으로 ≪辨證奇聞≫에서는 痰의 병리를 제시하였고, ≪醫林改錯≫에서는 老年虛衰로 인해 腦髓가 空虛하게 되어 발생한다고 설명하였다⁴¹. 그중 혈관성 치매는 中風健忘, 中風昏冒 등으로 표현되며, ≪鍼灸甲乙經校釋≫에서는 大風으로 인한 血脈의 偏虛함을 원인으로 보았고, ≪東醫寶鑑≫에서는 壓驚鎭心化痰安神하는 牛黃定志丸, 養神定志和血하는 二參丹 등의 처방을 제시하였다⁴¹.

본 연구에 포함된 15편의 RCT에서 사용된 처방은 當歸芍藥散을 제외하면 대부분 변증에 따른 가감방이었으며, 각 연구에 제시된 변증분형을 종합하면 혈관성 치매에서 痰과 瘀血이 주요 병리 요소로 작용하고 그 기저에 腎精不足, 氣血虧虛와 같은 근본 원인이 동반되는 경향이 관찰된다. 분석된 처방들에서 活血祛瘀藥인 川芎, 補氣藥인 人蔘, 開竅藥인 石菖蒲, 澁精縮尿止帶藥인 山茱萸, 利水退腫藥인 茯苓, 補血藥인 熟地黃 등 특정 본초들이 반복적으로 사용되는 것은 혈관성 치매에 대한 한약 치료의 접근이 주로 活血祛瘀 및 化痰開竅, 補腎益精 및 開竅安神을 병행하는 다중 표적 전략으로 구성되어 있음을 시사한다.

전통적으로 川芎은 血行을 촉진하여 瘀血을 제거하는 효능이 있으며, 茯苓은 利水渗濕하여 체내의 痰飮을 해소함과 동시에 健脾寧心하여 生痰之源을 근본적으로 개선하고 痰이 心神을 교란하는 것을 방지한다. 石菖蒲 역시 化痰開竅하는 효능으로 痰迷心竅의 증상을 개선할 수 있다. 人蔘은 大補元氣하고 安神하는 효능, 熟地黃은 滋陰補血하고 益精塡髓하는 효능, 山茱萸는 補益肝腎하고 澀精固脫하는 효능을 통해 부족한 腎精과 氣血을 補한다. 이러한 처방 구성에 담긴 標本同治적 치료의 방향성은 혈관성 치매의 변증 논리와 부합하는 것으로 해석된다.

약리학적 측면에서도 川芎의 주요 활성 성분인 tetramethylpyrazine, ligustilide, ferulic acid 등은 항산화, 항염증, 내피 보호, 미세순환 개선 등 다표적 기전을 통해 심뇌혈관계에 유익한 효과가 보고되어 있으며⁴², 이는 活血行氣하고 祛風止痛하여 血中의 氣藥으로 일컬어지는 川芎의 전통적 효능과 맥락을 같이한다. 人蔘 추출물은 만성 뇌 저관류 모델에서 신경전달물질 조절, 뇌혈관 보호, 혈관신생 촉진, 세포자멸사 억제 등을 통해 인지저하를 완화하는 근거가 제시되었다⁴³. 山茱萸의 iridoid 성분과 石菖蒲의 β-asarone 또한 신경보호 및 인지 개선 효과가 보고되어^44-⁴⁶, 본 연구에 포함된 처방 구성의 생물학적 개연성을 뒷받침한다.

다만 비뚤림 위험을 고려할 때 결과 해석에는 주의가 필요하다. Jadad 점수 3점 이상을 추가적인 연구 선정 기준으로 설정하여 선행 체계적 고찰 및 overview에서 지적한 연구 품질의 한계를 보완하고자 하였으나, 비뚤림 위험 평가에서 다수의 연구가 high risk로 판정되었다. 표준화된 중성약 제제와 그와 동일한 제형의 위약을 사용한 연구에서는 대상자와 평가자의 이중 눈가림이 가능했으나, 나머지 연구에서는 한약(HM)과 양약의 복용 형태 및 제형 차이로 인해 눈가림 유지가 구조적으로 어려웠다. 면담 혹은 보고식으로 평가되는 인지기능 및 일상생활능력 지표는 불완전한 눈가림 하에서 대상자와 평가자의 주관이 개입될 가능성을 높여 비뚤림 위험을 증가시킬 수 있다. 한편, 혈청 생체표지자와 뇌파 등 상대적으로 객관적인 생리학적 지표에서도 유의한 개선이 확인된 점은 결과의 신뢰도를 뒷받침하는 보완적 근거로 해석될 수 있으나, 해당 분석에 포함된 연구 수가 적어 추가적인 검증이 필요하다.

그 외에도 15편의 연구 중 13편이 모두 중국에서 중국어로 출판된 문헌으로 지역 및 언어 비뚤림 가능성을 배제하기 어렵고, 총 1,327명의 대상자에서 다양한 처방이 사용되어 개별 처방 별 표본 규모가 제한적이라는 한계가 있다. 특히 동일한 처방을 사용한 연구가 극히 제한되어 처방별 특이적 효과에 대한 분석은 불가능하였으며, 이는 한약 치료의 개별화 원칙과는 상반되는 방법론적 제약으로 작용하였다. 또한 각 연구에서 사용된 평가지표의 구성이 상이하여 연구결과의 정량적 합성에 제약이 있었으며, 일부 평가도구의 경우 국제적 표준화나 타당성 검증이 불충분한 상태에서 사용되어 결과 해석의 신뢰성을 제한하는 요소로 작용하였다. 향후 연구에서는 표준화된 측정도구 및 동질적 연구설계를 통해 이질성의 원인을 규명할 필요가 있으며, 국제적으로 합의된 혈관성 치매 평가도구의 개발과 적용이 선행되어야 할 것으로 판단된다.

그럼에도 본 연구는 혈관성 치매에 대해 정식 승인된 약물이 부재한 현 상황에서 한약의 단독 또는 병용 치료가 잠재적 대안이 될 수 있음을 시사하는 근거를 제시했다는 점에서 의의가 있다. 특히 다양한 평가지표에서 일관된 개선 효과가 관찰된 점과 생체표지자 및 신경생리학적 지표의 객관적 개선이 확인된 점은 한약 치료의 다면적 치료 효과를 뒷받침하는 중요한 근거로 판단된다. 향후에는 제형 동일화를 통한 엄격한 눈가림, 표준화된 처방과 평가지표, 충분한 표본 규모를 갖춘 대규모 RCT 수행이 요구되며, 장기 추적관찰을 통한 지속적 효과 및 안전성 평가가 병행되어야 할 것이다.

V. 결 론

본 체계적 고찰 및 메타분석을 통해 혈관성 치매의 한약 치료에서 양약 단독 또는 위약 대비 인지기능, 일상생활능력, 생체표지자의 유의한 개선 효과와 양호한 안전성을 확인하였다. 다만 전반적 비뚤림 위험과 일부 연구의 이질성을 고려할 때 임상 적용에는 신중한 해석이 요구되며, 엄격한 눈가림 및 표준화된 연구 설계를 적용한 대규모 임상 연구가 필요하다. 향후 한계점을 보완하고 근거의 확실성을 높인 연구가 축적되어 혈관성 치매에 대한 한약의 임상적 활용 가치가 높아지기를 기대한다.

감사의 글

본 연구는 2025년도 부산대학교병원 임상연구비 지원으로 이루어졌음(This work was supported by clinical research grant from Pusan National University Hospital 2025).

【Supplement 1】

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