Ⅰ. 서 론
국제 당뇨병 연맹(International Diabetes Federation, IDF)이 2022년 발표한 자료에 따르면 전세계 성인 중 당뇨병 유병률이 지속적으로 크게 증가하는 추세를 보인다1. 당뇨병은 심각한 만성질환으로, 직접적인 대사적인 영향뿐 아니라 혈관, 망막, 신경, 사구체에 대한 광범위한 합병증을 동반하며 심각한 사회문제로 대두되고 있다. 그중 혈관 합병증, 특히 말초 혈관 질환은 흔한 합병증 중 하나로, 환자의 보행 및 삶의 질에 큰 영향을 끼치며 주요한 해결 과제이다.
말초혈관질환(Peripheral Vascular Disease, PVD)은 말초동맥경화증의 장기간 병리학적 변화로 인한 만성 허혈성 질환이다. 주로 하지동맥에 영향을 미치며, 동맥혈관질환, 동맥경화증, 폐쇄성 동맥경화증 등을 포함한다2. 이행된 환자의 절반은 수족냉증, 저림, 감각 이상, 간헐적 파행, 심한 경우 괴저 등의 증상을 보인다3. 특히 당뇨병은 PVD의 주요 위험 요인으로, 당뇨병 환자는 일반 인구에 비해 유병률이 두 배 이상 높으며, 그 중증도도 높인다4.
현재 당뇨병이 PVD을 악화시키는 정확한 기전이 불분명하여, 서양의학 치료에서는 대증치료가 주를 이루고 있다. 증상을 악화시킬 수 있는 기저질환인 고혈압, 당뇨, 고지혈증에 대한 치료 및 혈류개선을 위한 항혈소판제 치료 또는 심한 경우 우회로 이식술, 혈관성형술 등의 침습적 치료를 시행하기도 한다2. 이는 근본치료가 아니므로 치료 효과도 확실하지 않으며, 급속한 중증 진행을 효율적으로 방지하지 못해 장기 예후가 불량한 것으로 나타났다. 또한 약물 내성 및 수술 부작용 가능성도 높아 치료 효과가 제한적이다2. 이러한 제한적인 치료 효과를 극복하기 위해서, 기존 치료의 효능을 보완하여 증상 개선 및 중증 단계로의 급속한 이행을 지연시킬 수 있는 새로운 치료법에 대한 연구가 필요하다. 이에 특히 한의학 치료가 효과적인 치료적 대안을 제시할 수 있을 것으로 기대된다.
한의학에서는 당뇨병성 말초혈관질환을 “脫疽”, “脈痹”, “血痹” 등으로 볼 수 있으며, 脈絡瘀阻, 氣虚血瘀, 陽虚寒凝 등으로 변증한다. 이에 益氣通絡, 活血化瘀, 温陽散寒하는 등의 방식으로 치료한다2. 補陽還五湯은 ≪醫林改錯≫ 처방으로 補氣, 活血祛瘀 작용을 하며, 氣虛를 本으로 血瘀를 剽로 하는 병기를 치료하며, 뇌혈관질환에 의한 후유증, 뇌동맥경화증, 심혈관 계통의 관상동맥 경화성 심장질환 등에 사용된다5. 따라서 보양환오탕은 당뇨병성 말초혈관질환의 복합적인 병리와 관련하여 氣虛인 순환 저하 개선을 기본으로, 血瘀와 관련된 혈액점도, 내피 기능장애, 염증 등에 대해서도 작용하여 효과를 보일 것으로 기대할 수 있다. 또한 국내 연구에서 이 등(2006)의 연구6는 실험연구를 통해 보양환오탕의 항혈전, 항염증작용에 대한 효과를 밝혔다. 방제의 한의학적 효과와 이 실험 연구 결과를 통해 당뇨병성 말초혈관질환에 대한 보양환오탕의 효과를 기대할 수 있을 것이다.
기존 연구에 따르면 당뇨병성 말초혈관질환에 대한 活血化瘀藥7 및 活血類中藥(단삼, 홍화, 疏血通, 血塞通) 주사제8의 유효성을 입증한 체계적 문헌고찰과 메타분석이 시행된 바 있다. 또한, 보양환오탕은 당뇨병 합병증 전반에 걸쳐 그 효과가 보고되어 왔으며, 특히 Zhao 등(2019)의 연구9에서는 당뇨병성 신증에 대한 유효성을, Meizhen 등(2023)10의 연구에서는 당뇨병성 말초신경병증에 대한 개선 효과를 입증하였다. 그러나 당뇨병성 말초혈관질환을 대상으로 보양환오탕과 양약 치료의 병용 요법에 초점을 맞추어 무작위 대조군 임상시험(RCT)들을 통합 분석한 연구는 부재하였다. 이에 본 연구에서는 당뇨병성 말초혈관질환에 대한 양약 치료와 보양환오탕 병용 요법의 효과 및 안전성을 체계적으로 평가하고자 하였다. 이에 당뇨병성 말초혈관질환 병용 치료의 임상적 근거를 구축하고 기존 양방 치료의 한계에 대해 통합 의학적 대안을 제시하고자 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 실시하였다.
Ⅱ. 대상 및 방법
1. 검색원 및 검색 전략
검색원으로는 국내 데이터베이스인 Research Information Service System(RISS), Koreanstudies Information Service System(KISS), ScienceON, Oriental MedicineAdvanced Searching Integrated System(OASIS), DBpia, 영문 데이터베이스인 PubMed, Cochrane library, Science Direct, 중국 데이터베이스인 China National Knowledge Infrastructure (CNKI), 일본 데이터베이스인 CiNii, J-stage를 사용하였다.
검색어는 ‘보양환오탕’, ‘당뇨’, ‘말초혈관 질환’, ‘말초동맥 질환’, ‘동맥경화’, ‘補陽還五湯’, ‘补阳还五汤’, ‘糖尿’, ‘周围血管病变”, “周围动脉血管病变’, ‘动脉硬化’, ‘Buyang Huanwu’, ‘diabetic’, ‘peripheral artery disease’, ‘peripheral vascular disease’, ‘peripheral arterial disease’, ‘arteriosclerosis’ 등의 키워드를 조합하여 검색을 시행하였다(Supplementary 1).
2025년 7월 30일 검색을 시행하였으며, 논문 출판 년도와 언어에는 제한을 두지 않았다.
2. 연구 대상 선정 및 배제 기준
1) 연구 유형
무작위 대조군 연구(Randomized Controlled Trials, RCTs)만 포함하였다. 출판언어와 출판 년도에는 제한을 두지 않았으며, 증례보고, 동물 및 세포를 대상으로 한 실험연구, 학위논문, 증례 보고, 인터넷 자료 등은 모두 배제하였다.
2) 연구 대상
당뇨병성 말초 혈관 질환을 진단받고 양약 치료를 받고 있으며 아직 침습적 치료를 하지 않은 환자를 대상으로 한 논문을 포함하였다. 간, 심장, 신장 등에 대한 중증 기질병변 및 기능부전 환자, 하지의 감각이나 혈액순환에 영향을 미치는 기타 질병을 동반하는 환자, 약물 금기증이 있는 환자 등을 포함한 연구는 제외하였다.
인간을 대상으로 하지 않은 연구는 제외하였으며, 국적, 연령, 성별에는 제한을 두지 않았다.
3) 실험군 및 대조군
실험군의 중재로 補陽還五湯 및 補陽還五湯을 기본으로 한 가감방을 경구투여한 연구를 포함하였으며, 그 외 탕약과 합방한 연구는 제외하였다. 보양환오탕은 ≪醫林改錯≫을 기준으로 황기, 당귀, 적작약, 지룡, 천궁, 도인, 홍화를 포함하는 7가지 약재 구성을 기본으로 하며, 6가지 이상의 약재를 포함하며 補氣, 活血祛瘀 작용이 유지되는 보양환오탕 가감방을 모두 포함하였다. 한약 치료 외에 양약을 경구 투여하는 치료를 병용한 경우는 포함하였으며, 주사제를 사용한 경우는 제외하였다. 한약치료 외 침 및 뜸치료를 병용한 경우는 제외하였다.
또한 대조군은 보양환오탕의 효과를 확인할 수 있도록 보양환오탕을 제외한 양약치료, 운동요법, 식이조절 등을 실험군과 동일하게 사용하여 설계된 경우만 포함하고 그렇지 않은 경우는 제외하였다.
4) 결과 지표
결과 지표로는 보양환오탕의 치료효과와 안정성을 평가할 수 있는 지표를 포함하였다. 증상 완화와 관련하여 총유효율(Total Effective Rate, TER), 중의학 증상 점수(TCM Symptom Score, TSS) 등, 혈액 유변학적 지표로 혈액 점도(Blood Viscosity at Low Shear Rate(BVL), Blood Viscosity at High Shear Rate(BVH)), 혈장 점도(Plasma Viscosity, PV), Fibrinogen Level(Fib), HCT(Hematocrit) 등, 혈관 구조적 지표로 혈관의 내경, 죽상경화판 크기 등, 또한 말초관류 지표로 Ankle-Brachial Inde(ABI), 혈류 속도 및 혈류량 등을 포함하였다. 안정성의 지표로는 이상 반응을 포함하였다.
3. 문헌 선별
독립된 두 명의 연구자(PSH, BBR)가 국내외 데이터베이스에서 논문을 검색하여 취합한 후 중복된 문헌을 제거하고, 연구 대상 선정 및 배제 기준에 따라 1차로 제목과 초록 검토를 통해 관련 없는 논문을 배제하였다. 2차로 1차 선정된 논문의 전문 검토를 통해 적합하지 않은 논문을 배제하여 최종 문헌을 선별하였다. 연구자 간 의견이 불일치할 경우 제3의 연구자(JMH)의 자문을 통해 최종 결정하였다. 검색한 문헌은 Endnote X9를 사용하여 관리하였으며, 프로그램의 기능을 이용하여 중복 문헌을 배제하였고, 수기 검토를 통해 중복 여부를 재확인하였다.
4. 자료추출
독립된 두 명의 연구자(PSH, BBR)가 자료 추출 서식을 합의한 후 최종 선별된 문헌의 전문을 확인하여 자료를 추출하였다. 제1 저자, 출판연도, 연구 참가자의 수, 연구 참가자의 성별 및 평균연령, 실험군(처방구성과 용량 등)과 대조군의 중재방법(투여약물과 용량, 복용횟수 등), 치료기간, 질병(DM, DPVD) 평균 경과기간, 평가지표, 연구결과 등에 대한 정보를 추출하였다. 연구결과에서는 실험군과 대조군 간의 비교 내용만을 추출하고, 각 군의 치료 전후 비교 내용은 제외하였다. 연구자 간 이견이 있을 경우 제3의 연구자(JMH)의 자문을 통해 최종 결정하였다.
5. 비뚤림 위험 평가
최종 선별된 문헌의 연구의 질을 평가하기 위하여 NECA의 지침11에 따라 Cochrane’s Risk of Bias(이하 RoB) 도구를 사용하여 비뚤림 위험을 평가하였다. RoB도구는 무작위 배정순서 생성, 배정순서 은폐, 연구 참여자, 연구자에 대한 눈가림, 결과 평가에 대한 눈가림, 불충분한 결과 자료, 선택적 보고, 그 외 비뚤림의 7가지 항목에 대하여 각각 ‘비뚤림 위험 높음(High risk)’, ‘비뚤림 위험 낮음(Low risk)’, ‘비뚤림 위험 알 수 없음(Unclear risk)’로 평가한다.
비뚤림 위험 평가는 독립된 두 명의 연구자(PSH, BBR)가 수행하였으며, 연구자 간 의견이 불일치할 경우 제3의 연구자(JMH)의 자문을 통해 결정하였다. 비뚤림 위험 평가의 결과 합성 및 요약은 Review Manager(RevMan) web을 이용하였다.
6. 통계 분석
최종 선별된 문헌의 결과 취합 및 메타분석은 Review Manager (RevMan) web을 이용하였다. 결과지표에 대해서 실험군과 대조군 간에 무작위 효과 모델(random effect model)을 적용하여 시행하였다.
이분형 변수에 속하는 TER은 상대위험도(Risk Ratio, 이하 RR)와 95% 신뢰구간(Confidence interval, 이하 CI)으로 나타냈고, 연속형 변수에 속하는 BVL, BVH, PV, ABI, Fib, TSS, HCT 등은 평균차(Mean Difference, 이하 MD)와 95% 신뢰구간(CI)으로 나타냈다.
연구의 이질성에 대한 기준은 I2 test를 사용하여 평가하였다. I2값 50%를 기준으로 그 이상일 경우에는 통계학적으로 이질성이 높다고 판단하였다.
출판 비뚤림은 메타분석 시 동일 평가변수에 포함된 연구가 10편 이상인 경우 깔때기 그림(funnel plot)으로 평가하였다.
Ⅲ. 연구 결과
1. 검색결과
검색을 통해 총 506편의 논문이 검색되었다. 이중 중복논문은 없었으며, 논문의 제목과 초록을 검토하여 주제와 관련 없는 논문, 보양환오탕을 중재로 사용하지 않은 논문, 임상연구를 시행하지 않은 논문 등을 제외하여 1차적으로 36편의 논문이 선정되었다. 선정된 논문은 다시 전문을 검토하여 RCT가 아닌 논문 4편, 학위논문 2편, 동물 실험을 진행한 논문 2편, 침 및 뜸 치료 혹은 족욕 치료를 병용하였거나 보양환오탕에 다른 처방을 합방한 중재를 사용하는 등 설정한 중재기준에 적합하지 않는 논문 18편을 제외하고, 총 10편의 논문이 선정되었다. 선정된 10편의 논문을 대상으로 체계적 문헌 고찰 및 메타분석을 진행하였다(Fig. 1).
2. 문헌의 질 분석(Table 1)
Table 1
Summary of 10 RCTs
| First author (year) | Sample size 1) I 2) C | Sex (M:F) 1) I 2) C | Age (mean) 1) I 2) C | Course of DM (year) 1) I 2) C | Course of DPVD (year) 1) I 2) C | Intervention (I) | Control intervention (C) | Treatment period | Outcome measurement | Result | Complications |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Bi12 (2025) |
1) 78 2) 78 |
1) 47:31 2) 45:33 |
1) 56.8±8.2 2) 57.1±8.0 |
NR | NR | Aspirin 100 mg (Qd) +Cilotazole 100 mg (B) +BYHWT (1 dose, B) | Aspirin 100 mg (Qd) +Cilotazole 100 mg (B) | 2 months |
1. TER 2. TSS 3. Internal diameter (FA, PA, PTA) 4. Intima-Media Thickness (L, R) 5. size of atherosclerotic plaque 6. BVL 7. BVH 8. PV 9. HCT 10. Fib 11. Adverse reaction |
1. (I)96.15>(C)85.89(*) 2. † 3. *, *, † 4. †, † 5. † 6. † 7. † 8. † 9. † 10. † 11. ‡ |
NR |
|
|
|||||||||||
| Sun2 (2024) |
1) 45 2) 45 |
1) 25:20 2) 22:23 |
1) 59.12±5.37 2) 60.98±5.95 |
1) 9.18±1.27 2) 9.27±1.39 |
1) 5.17±1.30 2) 9.18±1.27 |
BYHWT (150 ml, B) | NR | 12 weeks |
1. TER 2. TSS 3. BVL 4. BVH 5. PV 6. Fib 7. ABI 8. Blood Flow Velocity of DPA 9.QoL |
1. (I)88.9>(C)73.3(*) 2. * 3. * 4. * 5. * 6.* 7. * 8. * 9. * |
1) HTN:20, HLD:13, CHD:12 2) HTN:17, HLD:15, CHD:15 |
|
|
|||||||||||
| Wu3 (2023) |
1) 40 2) 40 |
1) 23:17 2) 21:19 |
1) 58.58±8.60 2) 58.65±8.57 |
NR |
1) 3.88±1.45 2) 3.85±1.43 |
Atorvastatin 20 mg (Qd) +BYHWT (200 ml, B) | Atorvastatin 10 mg (Qd) | 2 months |
1. TER 2. TSS 3. CRP 4. CysC 5. 25 (OH)D 6. ABI 7. Blood Flow Velocity of PA(L,R) 8. Blood Flow Velocity of DPA(L,R) 9. Foot Skin Temperature |
1.(I)95.00>(C)80.00(*) 2. * 3. * 4. * 5. * 6. * 7. * 8. * 9. * |
1) HTN:13, HLD:12 2) HTN:12, HLD:14 |
|
|
|||||||||||
| Zhou13 (2023) |
1) 41 2) 41 |
1) 22:19 2) 21:20 |
1) 58.76±4.53 2) 59.34±4.64 |
NR |
1) 4.24±1.38 2) 4.24±1.38 |
Aspirin 100 mg (Qd) +Rosuvastatin 10 mg (Qd) +BYHWT (B) | Aspirin 100 mg (Qd) +Rosuvastatin 10 mg (Qd) | 3 months |
1. TER 2. TSS 3. ABI 4. Internal Diameter (PTA, DPA) |
1. (I)92.68>(C)75.61(*) 2. * 3. † 4. † |
NR |
|
|
|||||||||||
| Ruan14 (2021) |
1) 90 2) 90 |
1) 60:30 2) 65:25 |
1) 48.32±3.00 2) 49.33±3.45 |
NR |
1) 5.5±1.95 2) 5.73±2.00 |
Calcium Dobesilate 0.5 g (T) +BYHWT (1 dose, B) | Calcium Dobesilate 0.5 g (T) | 2 months |
1. TER 2. BVL 3. BVH 4. PV 5. Fib |
1. (I)88.89>(C)66.67(†) 2. * 3. * 4. * 5. * |
NR |
|
|
|||||||||||
| Xu15 (2021) |
1) 39 2) 39 |
1) 28:11 2) 26:13 |
1) 66.30±1.88 2) 66.18±1.95 |
NR | NR | Sarpogrelate 100 mg (T) +BYHWT (1 dose, B) | Sarpogrelate 100 mg (T) | 2 months |
1. TER 2.TSS 3. Skin Temperature 4. ABI 5. Mean Blood Flow Velocity 6. Peak Systolic Velocity 7. Fib 8. HCT 9. PV 10. BVL |
1. (I)94.87>(C)76.92(*) 2. † 3. * 4. † 5. † 6. † 7. † 8. † 9. † 10. † |
NR |
|
|
|||||||||||
| Yao16 (2019) |
1) 42 2) 42 |
1) 25:17 2) 23:19 |
1) 61.3±4.1 2) 62.1±4.0 |
NR |
1) 6.5±0.4 2) 6.4±0.6 |
Atorvastatin 20 mg (Qd) +Aspirin 100 mg (Qd) +BYHWT (200 ml, B) | Atorvastatin 10 mg (Qd) +Aspirin 100 mg(Qd) | 2 months |
1. TSS 2.PV |
1. † 2. † |
NR |
|
|
|||||||||||
| Zhou17 (2018) |
1) 51 2) 51 |
1) 25:26 2) 28:23 |
1) 66.59±1.94 2) 65.93±1.86 |
NR | NR | Sarpogrelate 100 mg (T) +BYHWT (1 dose, B) | Sarpogrelate 100 mg (T) | 2 months |
1. TER 2. Blood Flow Volume of DPA 3. ABI 4. Intermittent Claudication Distance |
1. † 2. † 3. ‡ 4. † |
NR |
|
|
|||||||||||
| Guo18 (2017) |
1) 43 2) 43 |
1) 20:23 2) 21:22 |
1) 59.9±4.9 2) 62.3±6.4 |
1) 6.7±1.9 2) 7.5±2.3 |
NR | Atorvastatin 10 mg (Qd) +Aspirin 100 mg (Qd) +BYHWT (1 dose, B) | Atorvastatin 10 mg (Qd) +Aspirin 100 mg (Qd) | 4 weeks |
1. Right PTA (PSV, RI) 2. DPA (PSV, RI) 3. Degree of Lower Extremity Arterial Stenosis |
1. *, * 2. *, * 3. * |
NR |
|
|
|||||||||||
| Chen19 (2014) |
1) 40 2) 40 |
1) 18:22 2) 16:24 |
1) 47.8±3.1 2) 48.0±2.9 |
NR |
1) 5.2±1.1 2) 5.3±1.2 |
Calcium Dobesilate 0.5 g (T) +BYHWT (180 ml, B) | Calcium Dobesilate 0.5 g (T) | 3 months |
1. TER 2. BVL 3. BVH 4. PV 5. Fib |
1. (I)95>(C)85(*) 2. * 3. ‡ 4. * 5. * |
NR |
I : intervention, C : control, M : Male, F : Female, DM : Diabetes Mellitus, DPVD : diabetic peripheral vascular disease, NR : Not Reported, B : Bid, BYHWT : Buyanghuanwu-tang and Buyanghuanwu-tang-gagam, TER : total effective rate, TSS : TCM Symptom Score, FA : Femoral artery, PA : Popliteal artery, PTA : Posterior tibial artery, L : Left, R : Right, BVL : Blood Viscosity at Low Shear Rate, BVH : Blood Viscosity at High Shear Rate, PV : Plasma Viscosity, HCT : Hematocrit, Fib : Fibrinogen Level, ABI : Ankle-Brachial Index, DPA : Dorsalis Pedis Artery, QoL : Quality of Life, HTN: Hypertension, HLD : Hyperlipidemia, CHD : Coronary Heart Disease, CRP : C-Reactive Protein, CysC : Cystatin C, PSV : Peak Systolic Velocity, RI : Resistive Index,
2) 진단기준
진단기준으로 ≪下肢动脉硬化闭塞症诊治指南≫를 사용한 논문 1편12, ≪消渴病(糖尿病)中医分期辨证疗效评定标准≫을 사용한 논문 1편12, ≪2011年美国糖尿病协会糖尿病诊疗标准执行纲要解读≫을 사용한 논문 2편2,3, ≪糖尿病性周围血管病变中医诊疗指南≫을 사용한 논문 1편2, ≪中国2型糖尿病防治指南(2013年版)≫을 사용한 논문 1편18, ≪内科学≫을 사용한 논문 1편19으로 5편은 진단기준 문헌을 제시하였다. 그 외 5편에 대해서는 1편15은 진단기준은 제시하였으나, 참고문헌은 제시하지 않았으며, 4편13,14,16,17은 진단기준을 제시하지 않았다.
3) 실험군 및 대조군
(1) 연구 대상자의 특성
연구 대상자의 수는 78명에서 180명까지 다양하였고 평균 101.8명이었다. 총 1018명의 연구 대상자 중 실험군, 대조군 모두 509명이었다. 남녀 각각의 연구 대상자 수는 평균 남성 58.1명, 여성 43.7명이었으며, 평균 연령은 40대인 연구 2편, 50대인 연구 3편, 60대인 연구 5편이었다. 질병 평균 경과기간은 당뇨 경과기간에 대해서는 제시하지 않은 연구가 대부분이었고, DPVD에 대해서는 3년이 1편, 4년이 1편, 5년이 3편, 6년이 1편으로 다양하였으며, 4편의 연구에서는 제시하지 않았다. 대상자의 중증도 분포와 관련하여 표준화된 분류 체계를 제시한 연구는 1편12에 불과하였으며, 그 외 연구에서는 Fontaine 또는 Rutherford 분류와 같은 DPVD 객관적인 중증도 기준을 명시하지 않았다. 해당 연구에서는 Rutherford 분류에 따라 대상자는 Ⅰ기 21명, Ⅱa기 48명, Ⅱb기 63명, Ⅲ기 24명으로 구성되었다.
(2) 치료군의 중재
치료군은 모두 양약 치료 및 식단 조절을 기본으로 하며 보양환오탕 및 보양환오탕 가감방을 경구 복용하였다. ≪医林改错≫의 보양환오탕 구성인 黃芪, 當歸, 赤芍藥, 地龍, 川芎, 桃仁, 紅花을 원방으로, 가감방은 이에 가감하여 사용하였다. 선별된 논문 중 보양환오탕 원방을 사용한 논문은 4편, 보양환오탕 가감방을 중재로 사용한 논문은 6편이였으며, 주증상이나 변증에 따라 기본 처방에 약재를 가감하였다. Table 2에 각 문헌별 사용된 처방 구성, 용량 및 가감법을 정리하였다. 1편의 연구2에서는 地龍을 감하였고, 2편의 연구14,19에서는 當歸를 감하였다. 추가한 약재들의 빈도를 살펴보면 桂枝가 6편2,3,13,14,18,19으로 제일 많았으며, 계지의 溫經通脈, 助陽化氣하는 작용을 하며, 황기 등이 益氣하는 작용을 돕고, 辛味로써 사지로 잘 走하도록 하여, 血行 개선에 추가적인 효과를 기대하여 가하였을 것이다. 그 다음으로 活血祛瘀하는 牛膝 5편3,13,14,18,19, 滋陰補血하는 熟地黃, 麥門冬을 둘 다 2편3,18에서 가하였다. 또한 황기와 배오하여 溫中助陽하여 말초 혈류 및 냉감 개선에 큰 효과를 가져올 것으로 기대되는 回陽補火하는 附子를 2편3,18의 연구에서 가하였다20. 그 외에도 黨蔘, 鷄血藤, 全蠍, 甘草가 1편2에서 사용되었다. 치료기간은 1개월부터 3개월까지 다양하였다. 문헌별로 1개월이 1편18, 2개월 6편3,12,14-17, 3개월 3편2,13,19이었다.
Table 2
Composition of Buyanghuanwu-tang and Buyanghuanwu-tang-gagam used in 10 Included Studies
(3) 대조군의 중재
모든 연구에서 대상자들에게는 식단조절 및 운동요법, 기저 질환에 대한 양약 치료는 시행하였다. 고혈압, 당뇨, 고지혈증 약으로 혈압, 혈당, 혈중 지질 모니터링을 통한 조절치료는 기본적으로 시행하였다. 이러한 기저질환 약 복용도 당뇨병성 말초혈관질환의 질환 특성상 그 개선에 영향을 주는 요소에 속하므로, 중재로 명확한 약물명이 제시되어 있지 않은 경우에도 병용 치료로 해석하였다. 대조군의 중재로 제시한 양약은 주로 항혈전, 혈소판 응집억제제 또는 고지혈증 약 등을 주로 사용하였다. Atorvastatin 10 mg 단독 사용한 연구 1편3, Atorvastatin 10 mg과 Aspirin 100 mg 같이 사용한 연구 2편16,18, Aspirin 100 mg에 Cilotazole 100 mg 같이 사용한 연구 1편12, Aspirin 100 mg에 Rosuvastatin 10 mg 같이 사용한 연구 1편13, Calcium Dobesilate 0.5 g 단독 사용 연구 2편14,19, Sarpogrelate Hydrochloride 100 mg 단독 사용 연구 2편15,17이다. Aspirin, Cilotazole, Clopidogrel Bisulfate, Sarpogrelate Hydrochloride는 항혈전, 혈소판 응집억제제이고, Atorvastatin, Rosuvastatin는 고지혈증 약, Calcium Dobesilate은 기타 심혈관계 약물로 분류된다.
(4) 결과 지표(Table 1)
결과 지표로는 총 유효율, BVL, BVH, PV, Fib, HCT, ABI, TSS(냉감, 통증, 간헐적 파행, 마목) 등이 활용되었다. 총 유효율이 8회2,3,12-15,17,19, PV가 6회2,12,14-16,19, BVL이 5회2,12,14,15,19, ABI가 5회2,3,13,15,17, Fib가 5회2,12,14,15,19, BVH이 4회2,12,14,19, TSS 중 냉감 5회2,3,12,13,15, 통증 5회2,3,12,13,15 사용되었다. HCT가 2회12,15, TSS 중 간헐적 파행2,3,12과 마목12,13,15이 3회, 족배동맥 혈류속도 2회2,3, 내경(후경골동맥) 2회12,13 사용되었다. 그 외에 내경(대퇴동맥12, 슬와동맥12, 족배동맥13), 경동맥 내중막 두께12, 죽상경화판 크기12, 슬와동맥 혈류속도3, 족배동맥 혈류량17, 후경골동맥과 족배동맥의 수축기 최고 속도 및 저항지표18, 삶의 질2, 간헐적 파행거리17, CRP3, Cystatin C3, 25-Hydroxy Vitamin D3, 족부 피부 온도3, 피부 온도15, 평균 혈류 속도15, 수축기 최고 속도15, 하지혈관 협착 정도18, TSS중 피부색택2, 화끈거림15, 이상반응12이 1회 사용되었다.
우선 치료 효과 관련 지표로는 크게 증상 관련, 혈액 유변학적, 혈관 구조적, 말초 관류, 염증 지표로 5가지로 분류할 수 있다.
증상 관련 지표로는 TER, TSS, 삶의 질, 간헐적 파행 거리, 피부 온도가 있다. TER은 냉감, 통증, 마목 및 기타 임상 증상 개선 정도 및 ABI 개선 정도 등을 평가한 것이다. 현효(顯效), 유효(有效), 무효(無效) 3단계 또는 완치(痊愈), 현효(顯效), 유효(有效), 무효(無效) 4단계로 구분하여 보양환오탕의 치료효과를 구분하고 ‘顯效+有效/총 표본 크기*100’ 또는 ‘痊愈 +顯效+有效/총 표본 크기*100’으로 계산하여 소수점 두 번째 자리에서 반올림하여 결과값을 산출하였다. TSS는 중의 임상 징후 점수로 냉감, 통증, 간헐적 파행, 마목, 피부색택, 화끈거림 등의 증상에 대한 심각성에 비례하여 0-6점 내에서 수치화한 개별적인 점수를 합산한 것이다. 사용된 6편의 논문 중 1편16은 총 합계 점수로 나타내었고, 5편은 개별 증상별 점수를 나타내었다. 삶의 질은 생리 기능, 심리/정신 상태, 사회적 관계 4가지 영역에 대한 총 27개의 항목에 대한 점수를 합산하여 점수가 높을수록 삶의 질이 더 나쁘다는 것을 나타낸다. 피부 온도는 2편의 연구에서 결과 지표로 보고되었으며, 측정 부위는 1편3에서만 족부로 명시되었고, 나머지 1편15에서는 확인되지 않았다.
혈액 유변학적 지표로는 BVL, BVH, PV는 혈액 및 혈장의 점도를 나타내는 수치이고, HCT, Fib는 혈액 점도에 영향을 끼치는 주된 인자이다. 점도는 미세순환에서 가장 중요한 역할을 하며, 말초 저항에 크게 영향을 미치며, 말초혈관질환의 평가에 유용한 지표이다21.
혈관 구조적 지표로는 대퇴동맥, 슬와동맥, 족배동맥 등의 내경, 경동맥 내중막 두께, 죽상경화판 크기 등이 포함된다. 이는 해부학적 관해 상태를 직접적으로 투영하기 때문에 DPVD의 평가 지표로 유용하다.
말초 관류 지표로는 ABI는 ‘하지 발목 수축기 혈압/상지 상완 동맥’값으로, 값이 낮을수록 하지의 말초 혈류의 저하를 나타낸다. 또한 당뇨병성 말초혈관질환에서는 혈관 내경의 감소, 혈류 속도 저하 및 이로 인한 혈류량의 감소를 보이므로, 각 하지 동맥들의 혈류량, 혈류속도, 저항지표 등의 지표 또한 평가 지표로서 유용하다.
DPVD의 진행 과정에서 나타나는 혈관 염증 상태를 반영하는 지표로써 CRP, Cystatin C, 25-Hydroxy Vitamin D가 사용되었다. CRP는 염증을 직접적으로 반영하는 지표이며, Cystatin C, 25-Hydroxy Vitamin D는 대사적 스트레스와 면역 조절 경로를 통해 염증 환경을 반영한다. Cystatin C의 증가 및 25-Hydroxy Vitamin D의 결핍은 말초혈관의 병리적 변성을 가속화하는 요인으로 작용한다3. DPVD는 단순히 혈관이 좁아지는 물리적 현상이 아니라, 만성적인 혈관 염증 반응의 화학적 현상도 포함한다. 따라서 혈관 염증 관련 지표를 통해서도 DPVD의 평가가 가능하다.
다음으로 안전성의 지표로는 이상반응이 있으며, 1편의 연구12에서만 제시하였다.
3. 비뚤림 위험 평가(Fig. 2)
4. 메타분석 결과
선정된 10편의 문헌을 각 결과지표의 종류에 의거하여 실험군과 대조군으로 나누어 비교 분석하였다.
1) 증상 관련 지표
(1) 총유효율(TER)
TER은 총 8편의 연구에서 지표로 사용하였으며, 치료군은 대조군에 비하여 1.18배 높은 유효율을 보였다(RR: 1.18, 95% CI 1.12~1.25, P<0.00001). I2=0%로 문헌들 간의 이질성은 낮았다.
(2) TSS
족부 냉감에 대한 증상 점수는 총 5편의 연구에서 지표로 사용하였으며, 치료군은 대조군에 비하여 평균이 0.95 낮게 분석되어, 보양환오탕 및 그 가감방 치료가 유의미한 결과가 있음을 알 수 있었다(RR: -0.95, 95% CI -1.48~-0.42, P=0.0005). I2=99%로 문헌들 간의 이질성은 높았다.
족부 동통에 대한 증상 점수는 총 5편의 연구에서 지표로 사용하였으며, 치료군은 대조군에 비하여 평균이 0.72 낮게 분석되어, 보양환오탕 및 그 가감방 치료가 유의미한 결과가 있음을 알 수 있었다(RR: -0.72, 95% CI -0.99~-0.46, P<0.00001). I2=94%로 문헌들 간의 이질성은 높았다.
간헐적 파행에 대한 증상 점수는 총 3편의 연구에서 지표로 사용하였으며, 치료군은 대조군에 비하여 평균이 1.12 낮게 분석되어, 보양환오탕 및 그 가감방 치료가 유의미한 결과가 있음을 알 수 있었다(RR: -1.12, 95% CI -1.70~-0.53, P=0.0002). I2=98%로 문헌들 간의 이질성은 높았다.
마목에 대한 증상 점수는 총 3편의 연구에서 지표로 사용하였으며, 치료군은 대조군에 비하여 평균이 0.62 낮게 분석되어, 보양환오탕 및 그 가감방 치료가 유의미한 결과가 있음을 알 수 있었다 (RR: -0.62, 95% CI -1.06~-0.18, P=0.006). I2=92%로 문헌들 간의 이질성은 높았다.
3) 혈액 유변학적 지표
(1) BVL 및 BVH
BVL은 총 5편의 연구에서 지표로 사용하였으며, 치료군은 대조군에 비하여 평균이 1.00 낮게 분석되어, 보양환오탕 및 그 가감방 치료가 유의미한 결과가 있음을 알 수 있었다(RR: -1.00, 95% CI -1.86~-0.14, P=0.02). I2=94%로 문헌들 간의 이질성은 높았다.
BVH는 총 4편의 연구에서 지표로 사용하였으며, 치료군은 대조군에 비해 평균이 0.31 낮게 분석되었으나, p=0.30으로 통계적으로 유의미한 차이는 나타나지 않았다(RR: -0.31, 95% CI -0.91~0.28, P=0.3). I2=93%로 문헌들 간의 이질성은 높았다.
(2) PV
PV은 총 6편의 연구에서 지표로 사용하였으며, 치료군은 대조군에 비하여 평균이 0.28 낮게 분석되어, 보양환오탕 및 그 가감방 치료가 유의미한 결과가 있음을 알 수 있었다(RR: -0.28, 95% CI -0.44~-0.13, P=0.0003). I2=90%로 문헌들 간의 이질성은 높았다.
(3) Fib
Fib은 총 5편의 연구에서 지표로 사용하였으며, 치료군은 대조군에 비하여 평균이 0.81 낮게 분석되어, 보양환오탕 및 그 가감방 치료가 유의미한 결과가 있음을 알 수 있었다(RR: -0.81, 95% CI -1.35~-0.26, P=0.004). I2=96%로 문헌들 간의 이질성은 높았다.
(4) HCT
HCT은 총 2편의 연구에서 지표로 사용하였으며, 치료군은 대조군에 비하여 평균이 4.77 낮게 분석되어, 보양환오탕 및 그 가감방 치료가 유의미한 결과가 있음을 알 수 있었다(RR: -4.77, 95% CI -6.46~-3.07, P<0.00001). I2=53%로 문헌들 간의 이질성은 높았다.
3) 혈관 구조적 지표
(1) 후경골 동맥 내경
후경골 동맥 내경은 총 2편의 연구에서 지표로 사용하였으며, 치료군은 대조군에 비하여 평균이 0.70 높게 분석되어, 보양환오탕 및 그 가감방 치료가 유의미한 결과가 있음을 알 수 있었다(RR: 0.70, 95% CI 0.57~0.83, P<0.00001). I2=0%로 문헌들 간의 이질성은 낮았다.
4) 말초 관류 지표
(1) ABI
ABI은 총 5편의 연구에서 지표로 사용하였으며, 치료군은 대조군에 비하여 평균이 0.08 높게 분석되어, 보양환오탕 및 그 가감방 치료가 유의미한 결과가 있음을 알 수 있었다(RR: 0.08, 95% CI 0.06~0.09, P<0.00001). I2=0%로 문헌들 간의 이질성은 낮았다.
(2) 족배동맥 혈류속도
5) 이상반응
이상반응에 대해서는 1편의 연구12에서만 언급되었다. 해당 연구에서 치료군은 위장 장애 1건, 현기증 1건, 대조군은 위장 장애 1건, 현기증 1건, 알레르기 반응 1건을 보이며, 이상반응 발생률은 두 군 사이에 유의한 차이가 없었다(P=0.649). 또한 그 증상의 양상도 두 군에서 유사하게 나타나며, 발생한 증상과 보양환오탕 복용의 직접적인 인과관계는 낮을 가능성을 시사한다.
Ⅳ. 고 찰
본 연구는 당뇨병성 말초혈관 질환(DPVD)에 대한 양약과 보양환오탕의 병용 치료의 유효성과 안전성을 객관적으로 평가하여 임상적 근거를 마련하고자 하고자 시행하였다. 총 10편의 무작위 대조 실험 연구를 대상으로 체계적 문헌 고찰 및 메타분석을 실시한 결과, 양약과 보양환오탕의 병용 치료군은 양약 단독 치료군에 비해 전반적인 임상 증상을 유의미하게 호전시켰을 뿐만 아니라, 혈액 유변학적, 혈관 구조학적 그리고 말초혈관 관류 지표 등 다각적인 측면에서 통계적으로 유의한 개선을 보였다.
당뇨병은 만성 고혈당증, 산화 스트레스, 염증 등을 통해 죽상동맥경화를 가속화하고, 내피 기능 장애 및 혈관 평활근 세포 이상을 야기하여 동맥 협착에 기여하며 말초혈관질환이 자주 동반된다22. 당뇨병성 말초혈관질환의 발병 기전은 불명확하여, 현재 확실한 양방 치료는 없기에, 당뇨병 및 모든 심혈관 질환 위험 요인(고혈압, 고지혈증 등)을 조절하는 방향으로 치료를 진행하거나, 이차적인 예방을 위해 항혈소판 요법을 시행하기도 한다. 경증의 경우 간헐적 파행, 냉증, 저림 정도로 나타나지만, 중증의 경우에는 족부 궤양, 괴저, 더욱 심한 경우 절단 및 생명에 위협이 될 수도 있다13. 따라서 중증단계로의 질병의 이행을 막고, 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 초기에 가능한 한 가장 효과적인 치료를 신속히 시행해야 한다. 하지만 양방의 제한적인 치료는 당뇨병성 말초혈관질환 진행의 가속화를 효과적으로 막지 못하고, 여전히 높은 비율로 절단 및 사망에 이르게 한다는 한계를 보인다23. 따라서 한의학 치료와의 병행을 통해 환자들의 자각 증상 완화 및 진행 지연 등에 효과를 보일 수 있다면, 병행 치료를 시행할 가치가 있다.
한의학에서는 당뇨병성 말초혈관 질환을 “脱疽”, “脉痹”, “血痹” 등으로 보며, 消渴이 오래되어, 臟腑失調, 氣陰虧虛, 氣血不通하여 병이 오래되면 경락을 막아 不通하여 瘀가 되어 혈류의 정체와 차단이 발생하며, 下肢麻木, 疼痛 등의 증상을 보인다고 한다2. 그 本은 陰陽两虚라 하였다16. 따라서 益氣通絡, 活血化瘀 해줄 수 있는 처방, 즉 허한 것을 보해주는 것을 중점으로 하면서 어혈도 제거해줄 수 있는 처방이 효과적일 것이다. 이러한 측면에서 보양환오탕을 선정하여 본 연구를 시행하였다.
보양환오탕은 ≪医林改错≫ 처방으로 補氣약과 活血祛瘀약이 배합된 것으로, 本이 氣虛, 標가 血瘀인 병기를 치료한다5. 보양환오탕은 혈관 내피 손상, 죽상 동맥 경화, 지질 대사 등의 개선을 통해 당뇨병성 말초혈관 질환의 증상을 개선하고 삶의 질을 향상시킬 수 있다2. 구성 약재는 황기, 당귀, 적작약, 지룡, 천궁, 도인, 홍화이다. 우선 황기는 군약으로 대표적인 補氣固表劑이다. 당귀는 溫陽, 補血和血, 調經止痛효능을 가지며, 황기와 배오하면 益氣生血한다. 또한 辛香善走하여 理氣藥과 배합하여 瘀血氣滯證을 치료한다. 특히 당귀는 血虛, 血滯로 생기는 모든 병증에 사용된다. 그 중 尾는 活血祛瘀하여 당뇨병성 말초혈관 질환에 대한 처방에 있어서는 尾를 쓰는 것이 더 효과적일 것이다. 적작약은 活血祛瘀, 散瘀止痛효능이 있으며, 당귀, 천궁과 배합하여 血瘀痛經 작용을 강화한다. 지룡은 活血化瘀，通络止痛 효능을 가진다. 천궁은 活血行氣, 祛風 효능이 있으며 疼痛 치료의 주약으로 혈류 개선과 함께 증상 개선에 효과적으로 작용할 수 있다. 도인 및 홍화는 活血祛瘀, 通經작용이 있으며, 서로 상용하면 치료효과가 증강된다. 瘀血阻滯로 인한 모든 증에 사용 가능하다20. 주로 味는 甘, 辛하여 補하고 散하는 효능을 가지고, 性은 주로 溫하여 通氣케 하고, 補血活血또는 行氣止痛하는 효능을 강화하도록 하는 약재들로 구성되어 있다. 이는 혈류개선 효과로 이어질 것으로 사료된다. 또한 주로 祛瘀, 散瘀하는 약재들도 포함되어 있어 이는 항혈전 혹은 항혈소판제의 작용을 할 수 있을 것으로 사료된다.
보양환오탕은 AMPK/Drp1 경로 조절을 함으로써, 활성산소 및 염증 유발을 통해 죽상동맥경화증을 유발할 수 있는 미토콘드리아의 분열을 안정화시켜 당뇨병성 죽상동맥경화증을 억제한다는 연구 결과가 있다24. 또한 각 구성 약재들을 살펴보면 군약인 황기는 Nrf2/HO-1/GPX4 신호 경로 조절을 통해 ferroptosis를 억제함으로써 동맥경화의 진행을 억제하며25, 당귀와 천궁은 혈소판 응집 억제뿐 만 아니라 혈관 저항 감소 및 혈관 내피세포 보호와 같은 여러 기전을 가진다26,27. 당뇨병성 말초혈관 질환에 대해 양방에서 주로 사용되는 약인 Aspirin, Clopidogrel, Cilostazol 등은 주로 혈소판 내의 특정 효소(COX-1)나 수용체(ADP), 혹은 Phosphodiesterase III를 억제하여 혈전 형성을 차단하는 데 초점이 맞춰져 있다28. 즉, 혈액 응집 경로를 직접적으로 차단하는 효과는 있지만, 고혈당으로 인해 이미 발생한 미세혈관의 산화적 손상이나 만성적인 혈액의 고점도 상태를 근본적으로 개선하는 데는 보완적 접근이 필요하다. 따라서 보양환오탕과 양약의 병행 치료 시 보양환오탕은 양약과는 다른 독자적인 경로를 통해 작용함으로써 양약 단독 치료시 보다 병용 치료시 극대화된 효과를 나타낼 수 있으며, 혈소판 및 혈관 내피세포 등의 혈관 내 병태생리학적 인자들에 복합적으로 작용하며 혈관 기능적 회복을 도와 양약 치료 효과에 대한 상호보완적 시너지 작용을 발휘하게 될 것으로 사료된다.
메타 분석 결과, 치료 효과를 평가하기 위한 지표로 우선 증상 관련 지표는 TER, TSS(냉감, 통증, 간헐적 파행, 마목)에 대해 정리하였다. TER에서 치료군은 대조군에 비해 1.18배 높은 총유효율을 보여 통계적으로 유의미한 결과를 보였다. 자각증상을 보여주는 TSS에 대해서도 치료군이 대조군에 비해 평균이 냉감 증상에서는 0.95, 통증에서는 0.72, 간헐적 파행 증상에서는 1.12, 마목 증상에서는 0.62 낮게 분석되었으며, 통계적으로 유의한 결과를 보였다. 두번째, 혈액 유변학적 지표에 대해서는 혈액 점도 검사에서는 낮은 전단 속도(BVL)에서는 1.00 낮게 측정되었으며, 통계적으로 유의미한 결과를 보였다. 혈장점도(PV)에 대해서는 평균의 차이가 -0.28로 치료군이 대조군에 비해 점도가 더 낮은 경향을 보였다. 혈전 형성을 야기하는 피브리노겐(Fib) 수치는 치료군이 대조군보다 0.81 낮게 분석되어 통계적으로 유의미한 결과를 보였다. 혈액 내 적혈구 용적률을 나타내는 HCT 수치는 치료군이 대조군보다 4.77 낮게 분석되어 통계적으로 유의미한 결과를 보였다. 하지만 혈액 점도 검사상 높은 전단 속도(BVH)에서는 평균이 0.31 낮게 분석되었으나, p=0.30으로 통계적으로 유의미한 차이는 나타나지 않았다. 세번째 혈관 구조적 지표에 대해서는 후경골 동맥 내경에 대해서 치료군의 평균이 대조군보다 0.7 더 높은 결과를 보였으며 통계적으로 유의미한 결과를 보였다. 네번째, 말초 관류 지표에 대해서는 상하지 혈압 비교를 통해 말초 혈류를 살필 수 있는 ABI 수치는 치료군의 평균이 대조군보다 0.07 더 높은 결과를 보여, 치료군에서 더 개선된 수치를 보였다. 따라서 치료 효과에 대해 종합해보면, 양약 단독 사용군에 비해 보양환오탕을 병용한 군이 임상 증상 호전, 혈액 유변학적 지표, 혈관 구조적 상태 및 말초 관류 기능 전반에서 더 우수한 개선 효과를 보이며, 기존 단독 요법의 한계를 보완하고 치료 효능을 한층 강화하였음을 보여준다. 안전성에 대해서는 1편의 연구에서 위장 장애, 현기증 등의 이상반응을 언급하였으나, 대조군에서도 동일한 이상반응을 보이며 p>0.05로 통계적으로 유의미한 차이를 보이지 않았다. 나머지 9편의 연구에서는 이상반응에 대한 언급이 없었다.
혈액 유변학적 및 혈관 구조적 지표의 유의한 개선은 임상적으로 매우 중요한 의의가 있다. 당뇨병성 말초혈관 질환 환자의 혈액은 지속적인 고혈당 상태로 인한 당화 혈색소 증가와 적혈구 변형능 저하를 야기하며, 이는 고점도 및 과응고 상태를 유발하여 말초혈관 순환 장애를 일으킨다. 본 연구에서 피브리노겐(Fib), HCT 수치가 낮아지고 혈액 및 혈장 점도가 개선되었으며, 후경골 동맥 내경에 있어서도 개선을 보였다. 이는 보양환오탕 병용 요법이 혈액의 생화학적 개선뿐만 아니라, 구조적 개선에도 효능을 보임을 시사한다. 이에 말초 관류와 관련된 직접적인 지표인 ABI의 상승은 혈관의 관류 상태가 실제로 향상되었음을 나타낸다. 따라서 보양환오탕 병용 요법이 말초혈관의 순환 저하의 근본적인 해결에 있어 우수한 효과를 보이는 것으로 사료된다. 이에 더불어 냉감, 통증, 간헐적 파행, 마목감 등의 자각 증상에 있어서도 호전을 보이며, 이러한 병태생리학적 지표들의 개선이 결국은 환자의 주관적인 증상 호전으로 이어지며, 역으로 보양환오탕 병용 치료에 대한 증상의 호전은 이러한 객관적인 지표들의 개선에 의한 결과라고 추정할 수 있는 근거가 된다. 안전성 측면을 평가한 결과, 이상반응 발생률과 그 양상은 대조군과 치료군 간에 유의한 차이를 보이지 않았다. 다만, 이러한 결과를 보고한 연구는 단 1편에 불과하며, 다른 연구들에서는 안전성 관련 이상반응에 대한 언급이 이루어지지 않아서 안전성에 대한 근거는 제한적이라 할 수 있다.
본 연구의 한계점은 다음과 같다. 첫째 여러 방면에서 편향 가능성이 존재한다. 10편의 연구는 모두 중국에서 시행되고 출판된 연구이다. 또한 비뚤림 위험에 대해서도 배정순서 은폐, 연구참여자와 연구자에 대한 눈가림, 결과평가에 관한 눈가림, 프로토콜에 관한 눈가림에서는 10편의 연구 모두가 제시하고 있지 않았고, 대부분의 비뚤림 위험성에 대해 불확실하다고 평가되었다. 출판 편향 평가에도 한계가 있었다. 분석에 포함된 RCT 수가 충분하지 않아 출판 편향 검증을 수행하는데 제약이 있었다. 이러한 편향 가능성 및 검증의 제약은 연구의 질이 낮추는 요소가 된다. 따라서 표준화된 절차를 통한 대규모의 연구가 추후 진행될 필요가 있다. 둘째, 분석한 RCT 연구 중 이상반응을 언급한 문헌이 극히 적어 치료의 안전성을 충분히 검토하는 데 한계가 있었다. 따라서 부작용 및 안전성 지표를 포함하는 연구를 추후 진행함으로써 임상적 근거의 신뢰도를 높여야 한다. 특히 항혈소판제나 스타틴 등 기존 양약과의 병용 투여 시 발생할 수 있는 약물 간 상호작용과 장기적인 안전성에 대한 추가적인 기전 연구 및 임상 관찰이 요구된다. 셋째, 10편의 각 논문에 사용한 양약의 종류 및 보양환오탕 가감방의 처방 구성이 다르기 때문에 보양환오탕 자체의 효과의 크기를 정확하게 측정하기 어렵다. 추후 표준화된 중재를 이용한 연구를 통해 효과 측정의 정확성을 높이고, 신뢰성을 강화할 필요가 있다. 넷째, 대부분의 결과지표에서 연구들 간의 높은 이질성을 보였으며, BVH 지표에 대한 메타분석 시 통계적으로 유의한 결과가 나오지 않았다. 이는 투약 기간, 질병 이환 기간, 투여한 양약 종류 등 다양한 임상적 변수에서 기인했을 가능성이 있다. 향후 추가적인 대규모 연구가 축적되면, 이질성의 원인이 될 수 있는 주요 변수들을 고려하여 하위 그룹 분석을 수행함으로써 이질성을 감소시키고 통계적 유의성 확보할 필요가 있다. 이를 통해 연구의 민감도와 신뢰성을 보다 향상시킬 수 있을 것으로 기대된다.
이러한 한계점에도 불구하고, 본 연구에서 시행한 체계적 문헌 고찰과 메타 분석 결과는 당뇨병성 말초 혈관 질환에 대해 보양환오탕과 양약 복용 병용 시 유의한 효과가 있음을 확인하였다. 본 연구는 당뇨병성 말초혈관질환에 대한 서양의학 단독 치료의 한계점을 인식하고, 이에 대한 대안으로 한의학적 치료 병용 적용을 통한 치료 효과 증대 가능성을 제시하며, 임상적 근거를 마련하였다는 점에서 의의가 있다. 본 처방의 임상적 유효성을 보다 명확히 하기 위해, 향후 연구의 신뢰성과 관련하여 통제된 조건 하에서 대규모 및 표준화된 연구들이 추가적으로 요구될 것으로 사료된다.
Ⅴ. 결 론
본 연구는 당뇨병성 말초혈관 질환에 대한 양약 복용과 보양환오탕 및 보양환오탕 가감방 병용시의 치료효과를 확인하기 위해 10편의 RCTs를 분석하였다. 포함된 연구들은 언어 편향을 보이며, 비뚤림 위험 평가 항목에서 대부분 불확실하게 판정되어 전반적인 질이 낮으며, 중재의 일관성이 낮고, 일부 결과지표에 있어 연구들 간 높은 이질성이 관찰되는 한계가 있었다. 그럼에도 불구하고, 양약 단독 치료에 비해 임상 증상의 현저한 호전, 혈액 유변학적, 혈관 구조적, 그리고 말초 관류 지표에 대해 유의미한 개선을 보이며 향후 임상적 활용을 뒷받침할 수 있는 근거를 마련했다는 의의가 있다.
PDF Links
PubReader
ePub Link
XML Download
Full text via DOI
Download Citation 
Print 
