심부전에 대한 생맥산 탕제와 양약 병용치료의 효과: 체계적 문헌 고찰과 메타분석

The Effect of Combination Therapy of Saengmaek-san Decoction and Western Medicine on Heart Failure: A Systemic Review and Meta-Analysis

Article information

J Int Korean Med. 2024;45(4):726-743

Publication date (electronic) : 2024 September 30

doi : https://doi.org/10.22246/jikm.2024.45.4.726

Seo-hyun Kim , Ji-hyeon Kang , Chae-eun Kim , Hee-ju Won , Woo-seok Jang

김서현, 강지현, 김채은, 원희주, 장우석

대구한의대한방병원 심계내과학교실

Dept. of Cardiovascular and Neurologic Diseases of Korean Internal Medicine, Daegu Haany University Korean Medicine Hospital

·교신저자: 장우석 대구광역시 수성구 신천동로 136 대구한의대 한방병원 심계내과학교실 TEL: 053-770-2125 FAX: 053-770-2055 E-mail: freesoso1@naver.com

Received 2024 August 30; Revised 2024 October 7; Accepted 2024 October 8.

Abstract

Objectives:

This study was conducted to evaluate the effectiveness of the combination therapy of Saengmaek-san decoction and Western medicine on heart failure.

Methods:

A search was conducted on June 22, 2024 using keywords such as “heart failure”, “saengmaeksan”, and “shengmaisan”. A meta-analysis was conducted according to the outcome measurements such as the total effective rate (TER), serum B-type natriuretic peptide (BNP), echocardiography results (left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD), left ventricular end-systolic diameter (LVESD), stroke volume (SV)), and six-minute walk test (6MWT). Data analysis was performed using the RevMan 5.4.1 software, and Cochrane’s risk of bias (ROB) was used to assess the quality of the papers.

Results:

A total of eight randomized control trials were selected. The treatment group combining Saengmaek-san and Western medicine showed significant improvement effects in terms of TER, BNP, LVEF, LVESD, LVEDD, SV, and 6MWT compared to the control group using Western medicine alone [TER] RR=1.23, 95% CI: 1.13–1.34, p<0.00001; [BNP] MD= -206.14, 95% CI : -257.49–-154.79, p<0.00001; [LVEF] MD=6.40, 95% CI : 5.54–7.27, p<0.00001; [LVEDD] MD=-6.55, 95% CI : -7.24–-5.85, p<0.00001; [LVESD] MD=-3.07, 95% CI: -3.92–-2.22, p<0.00001; [SV] MD=7.12, 95% CI : 5.73–8.50, p<0.00001; [6MWT] MD=43.69, 95% CI : 31.55–55.84, p<0.00001.

Conclusion:

This study suggests that the combination therapy of Saengmaek-san decoction and Western medicine is effective in treating heart failure. However, these findings should be interpreted cautiously due to the unknown or high risk of bias in the included trials.

Keywords: heart failure; Saengmaek-san; Shengmai-san; meta-analysis

Ⅰ. 서 론

심부전은 심장의 기능적 혹은 구조적 이상으로 말초조직에 필요한 만큼의 혈류를 전달하지 못하는 상태를 나타내는 복합 임상증후군이다1. 2017년 글로벌 질병 부담 연구에서 심부전 환자수는 전 세계적으로 약 6,434만 명이 넘는 것으로 보고되었다2. 심부전의 유병률은 전 세계적으로 빠르게 증가하고 있으며, 특히 65세 이상의 노인 인구에서 입원과 사망의 주요 원인 중 하나인 질환이다3. 또한 인구 고령화, 고혈압 및 당뇨 환자 증가와 같은 심부전 위험 요소의 부담이 증가하면서 개인과 의료 시스템에 경제적 부담까지 증가할 것으로 보고된다4.

최근 임상연구를 통해 개정된 심부전 진료지침에 따르면 박출률 감소 심부전(Heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)의 표준 치료약물은 안지오텐신 전환 효소 억제제(angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin receptor blocker, ARB) 또는 안지오텐신 수용체-네프릴리신, 베타차단제(beta-blocker, BB), 염류 코르티코이드 수용체 길항제(알도스테론 길항제), SGLT2 억제제(Sodium Glucose Co-Transporter 2 inhibitor)이다3. 그러나 심부전 치료에 대한 연구가 지속적으로 이루어짐에도 박출률 보존 심부전(Heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)은 생존율 개선이 명확히 입증된 치료법이 최근까지도 보고된 바 없으며, HFrEF의 표준치료가 권고될 뿐이다3. 더불어 심부전 환자들은 서양의학으로 치료하는 동안 전해질 불균형, 탈수 및 저혈압과 같은 부작용이 동반될 수 있어 어려움을 겪고 있다5.

이에 심부전 치료에서 서양의학과 한약치료의 병용에 대한 연구가 꾸준히 진행되고 있다. 최근 해외 임상 연구에서 여러 한약치료는 심부전에 치료 효과가 있고, 부작용이 적어서 양약과 병용하였을 때 서로 보완이 됨을 밝혔다6. 또 실험 연구에서는 한약과 양약의 병용이 심부전 치료에서 미세 순환 개선, 에너지 대사 촉진, 항염증 및 산화 방지 등 여러 가지 역할을 수행할 수 있음을 밝혔다6.

생맥산(生脈散)은 ≪內外傷辨惑論≫에서 최초로 나타나는 처방으로, 益氣生津하고 斂陰止汗하는 효능이 있어 肢體倦怠, 氣短口渴, 汗出不止 등의 증상에 사용된다7. 康8은 생맥산이 심장의 기능을 강하게 하고 津液을 보충시켜 준다고 하였다. 또 Wang 등9은 생맥산이 만성 심부전 쥐에서 심장 기능 호전과 조직학적 손상 완화 등의 효과가 있음을 밝혔다. 이와 같이 생맥산이 심부전 환자에게 효과가 있을 것이라 예상할 수 있는 임상, 전임상 해외 연구6,8,9들이 발표된 바 있지만, 그 근거들을 체계적으로 검토하고 메타분석한 연구는 없다.

이에 본 저자는 국외 데이터 베이스를 통해 향후 임상에서 심부전 환자에 생맥산 탕제와 양약 병용치료를 적용하는 근거를 마련하기 위해 체계적 문헌 고찰 및 메타분석을 시행하였다.

Ⅱ. 연구 대상 및 방법

1. 문헌검색

검색원으로 국외 데이터베이스인 PubMed, Cochrane library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI)를 이용하였다. 검색식은 ‘heart failure’, ‘chronic heart failure’, ‘Congestive Heart Failure’, ‘生脈散’, ‘生脈飲’, ‘saengmaek’, ‘Shengmai’, ‘sheng mai san’, ‘Sheng mai Yin’ 등의 키워드를 조합하여 구성하였다(supplementary 1). 검색일은 2024년 6월 22일이며, 검색 날짜까지 발표된 모든 연구를 검토하였다. 문헌의 출판 언어는 영어와 중국어로 하였다.

2. 선정 및 배제 기준

1) 연구 유형

연구 설계는 무작위 대조군 연구(Randomized Controlled Trials, RCTs)만 포함하였다. 증례논문, 후향적 연구, 사람이 아닌 대상으로 한 실험논문, 문헌 고찰, 회색 문헌, 프로토콜 논문, 학위논문, 초록만 발표되거나 전문을 확인할 수 없는 연구 등은 모두 배제하였다.

2) 연구 대상자 유형

연구 대상은 심부전을 진단받은 환자를 대상으로 하였다. 울혈성 심부전, 만성 심부전 등을 진단받은 환자를 포함했다. 다른 심장 질환, 폐 질환, 신부전 등 진단기준에 심부전 외 다른 질환이 합병된 경우는 배제하였다. 연구 참가자의 성별, 연령, 국적, 인종에 대한 제한은 없었다.

3) 중재 방법

대조군의 중재 방법은 심부전 표준 치료약물이 포함된 서양의학적 치료를 사용한 연구를 포함하였다. 실험군은 대조군 중재에 생맥산 또는 생맥산가미방을 병용한 연구를 포함하였다. 그중 탕제로 경구복용한 경우만을 포함하였고 탕제가 아닌 캡슐제, 과립제, 주사제 등을 사용한 경우는 제외하였다. 다른 한약과 합방한 처방을 사용한 연구도 제외하였다. 또한 생맥산의 기본 구성 약재가 모두 사용된 연구만 포함하였으며, 연구내용 상 처방의 구성 약재 전체를 알 수 없는 경우는 제외하였다.

4) 결과 지표

결과 지표에는 제한을 두지 않았다.

3. 문헌 선별

본 연구는 위의 선정 기준을 바탕으로 두 명의 연구자(KSH, JWS)가 독립적으로 논문을 검색하고 합의를 통해 진행하였다. 1차적으로 제목과 초록을 통해 문헌을 선별하였고, 2차로 전체 원문을 확인하여 제외되는 항목에 해당하는 문헌을 제외하였다. 또한 전문이 제공되지 않는 것과 논문 자체의 오류가 있는 것을 제외하였다. 연구자 간 이견이 있는 경우 제3의 연구자(KJH, KCE, WHJ)의 자문을 통하여 최종 합의를 하여 선별하였다. 검색된 문헌은 ZOTERO를 사용하여 관리하였고, 프로그램 기능을 이용하여 중복된 논문을 배제하고, 수기 검토를 통해 중복 문헌을 재확인하였다.

4. 데이터 추출과 분석

1) 데이터 추출

두 명의 연구자(KSH, JWS)가 최종 선정된 연구에서 자료 추출 서식을 합의한 후 독립적으로 자료를 추출하였다. 저자, 출판연도, 연구 참가자의 수, 연령 범위 및 평균연령, 진단 기준, 실험군 및 대조군의 중재방법, 치료기간, 결과 지표, 연구결과, 이상반응에 대한 정보를 추출하였다. 연구결과에서 치료군과 대조군 간에 비교 내용만을 추출하고 각 군의 치료 전후 비교 내용은 제외하였다. 데이터 추출은 Excel office 365 프로그램(Microsoft)을 사용하였다.

2) 비뚤림 위험 평가

최종 선정된 문헌 8편은 Cochrane’s Risk of Bias(RoB)10를 통해 문헌별 비뚤림 평가를 시행하였다. 선정된 문헌에 대하여 ‘무작위 배정순서 생성, 배정순서 은폐, 연구참여자 및 연구자에 대한 눈가림, 결과 평가에 대한 눈가림, 불충분한 평가자료, 선택적 보고, 그 외 비뚤림’의 7가지 문항으로 평가하였다. 비뚤림 위험은 High(높음), Unclear (알 수 없음), Low(낮음)으로 평가하였다.

3) 메타분석(Meta-analysis)

메타분석은 Review Manager(RevMan) 5.4.1을 이용하였다. 동일한 결과 변수 내에서 정량적 합성이 가능한 경우에 실험군과 대조군의 메타분석을 시행하였다. 이분형 자료의 경우 상대위험도(Risk ratio, RR)와 양측 95% 신뢰구간(CI)을 이용하여 정리하였다. 연속형 자료의 경우 평균차(Mean Difference, MD)와 95% 신뢰구간(CI)으로 정리하였다. 연구의 이질성(Heterogeneity)은 I² test를 통해 평가하였다. I²의 값이 50% 이상일 경우 통계학적으로 이질성이 높다고 판단하였다11. I²값이 50% 미만이면 고정 효과 모델(Fixed effect model)을, 50% 이상일 경우 이질성이 높으므로 변량 효과 모형(Random effect model)을 사용하였다.

Ⅲ. 연구 결과

1. 문헌 검색 및 선정 결과

검색을 통해 2024년 6월 22일까지 발표된 총 340편의 문헌이 검색되었다. 그중 중복문헌 2편을 제외한 338편의 논문을 제목과 초록을 검토하여 선정 및 배제 기준에 따라 284편을 배제하여 1차적으로 54편의 논문이 선정되었다. 2차 선별을 위해 54편의 논문 전문을 검토하여 심부전으로 정확히 진단되지 않은 연구 12편, 심부전 외 다른 질환이 합병된 연구 1편, 대조군의 중재에 표준치료약물이 포함되지 않은 연구 2편, 실험군의 중재에 생맥산 기본 구성이 포함되지 않은 경우 4편, 실험군에서 생맥산과 다른 한약을 합방한 경우 또는 대조군과 다른 서양의학적 치료와 병용된 경우, 그리고 탕제가 아닌 연구 22편, 처방의 구성을 정확히 알 수 없는 연구 2편, 논문 자체에 오류가 있는 연구 3편을 제외하고 최종적으로 8편12-19의 연구가 선정되었다(Fig. 1).

Fig. 1

PRISMA flow diagram of selection process.

n : number of records

2. 문헌 분석

1) 선정된 연구의 특성

선정된 8편의 연구는 2007년부터 2024년 사이에 중국에서 발표된 무작위 대조 연구이며 심부전 환자에 대한 생맥산 또는 생맥산가미방 탕제와 표준치료를 포함한 양약과의 병용효과를 연구한 논문이다. 선정된 문헌의 특성에 대한 상세한 내용은 다음과 같다(Table 1).

Table 1

Summary of Included Studies

2) 진단 기준

본 연구에 선정된 8편의 연구 모두 대상자의 심부전 진단기준을 명시하였다. 진단기준으로≪慢性心力衰竭诊断治疗指南 2007≫을 사용한 연구는 2편14,15이었고 그 외 ≪Framingham 慢性充血性心力衰竭诊断标准≫16, ≪实用内科学≫13, ≪中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018≫12, ≪中药新药治疗充血性心力衰竭的临床研究指导原则≫17, ≪上海市中医病证诊疗常规≫”充血性心力衰竭”18, ≪心力衰竭现代治疗≫19을 사용한 연구가 각 1편씩이었다.

8편의 연구 중 7편에서 진단기준에 중의변증을 포함하였으며 氣陰兩虛가 5편12,14,15,17,18으로 가장 많이 활용되었다. 그 외 陰陽兩虛 1편13, 心腎陽虛 1편16으로 나타났고, 1편19의 연구에서는 중의 변증을 언급하지 않았다.

3) 연구대상자 특정

8편의 논문에서 연구대상자의 수는 50명에 108명까지 분포하였고, 총 645명의 연구 대상자가 참여하였다. 연구대상자의 평균 나이는 나이 정보를 제공하지 않은 2편15,19의 연구를 제외하고 실험군에서 57.8±9.2에서 71.5±5.02까지, 대조군은 58.3±8.4에서 70.52±4.26까지 분포하였다.

4) 중재방법

(1) 실험군

선별된 8편의 연구의 실험군은 모두 대조군과 동일한 양약 중재와 탕제를 병용한 군이었다. 그 중 2편15,17은 생맥산기본방과 양약 병용군, 나머지 6편12-14,16,18,19은 생맥산가미방과 양약 병용군으로 구분할 수 있다. Table 2에 각 문헌별 사용된 처방 구성을 정리하였다. 8편의 연구에 모두 투여 횟수가 기술되어 있었으며, 7편13-19의 연구에서 1일 2회, 1편12의 연구에서 1일 3회 투여되었다.

Table 2

Composition of Saengmaek-san, Saengmaek-san-gami used in Included Studies

(2) 대조군

대조군은 8편의 연구에서 모두 심부전 표준치료 일부를 포함한 양약을 중재로 사용하였다. 사용한 중재 중 표준치료 약물로는 ACEI, ARB, BB, 알도스테론 길항제로 이루어져있고 그 외는 이뇨제, 강심제, 혈관확장제 등 환자의 증상에 맞게 사용된 서양의학적 약물이었다.

표준치료 약물은 ACEI는 7편13-19, ARB는 1편15, BB는 6편12,14,15,17-19, 알도스테론 길항제는 2편12,15에서 사용되었다. 그 중 ACEI만 사용된 논문 2편13,16, ACEI와 BB가 함께 사용된 논문 4편14,17-19, BB와 알도스테론 길항제가 함께 사용된 논문 1편12, ACEI, ARB, BB, 알도스테론 길항제 모두 사용된 논문 1편15이었다.

그 외 강심제가 8편12-19 논문에 모두 사용되었고, 이뇨제가 7편13-19, 혈압강하제와 이뇨제가 합병된 약물 1편12, 질산염 제제 3편15,17,19, 혈관확장제 2편14,15, 도파민 제제가 1편16 사용된 것으로 나타났다.

(3) 치료기간

치료기간은 2주에서 8주까지 다양하였고, 2주 2편13,17, 4주 3편12,15,16, 3주 1편19, 8주 2편14,18으로 분포하였다.

5) 평가지표

(1) 총유효율(Total Effective rate, TER)

6편12-16,18의 연구에서 평가지표로 사용하여 가장 많이 언급된 지표이다. TER을 사용한 모든 연구에서 평가를 위해 임상증상 개선과 심장기능등급의 상승의 2가지 항목이 동시에 사용되었다. 유효율은 현효(显效), 유효(有效), 무효(无效)의 3단계로 나누어 각 항목에 대한 비율 또는 환자수를 참고하여 총유효율를 나타냈다. 그 중 3편12,16,18의 연구는 임상증상에 대해서 ≪中药新药临床研究指导原则≫를, 다른 1편13의 연구는 ≪中医病证诊断疗效标准≫를 기준으로 평가하여 유효율을 산출하였다. 심장기능등급은 3편12,14,15의 연구에서 뉴욕심장학회분류(New York Heart Association, NYHA)을 기준으로 평가하였다.

(2) 증상점수

4편12,14,17,19의 연구에서 증상점수를 평가지표로 사용하였다. 증상에 따라 점수를 부여하고, 점수가 높을수록 증상이 심한 것을 나타낸다. 2편12,14의 연구는 증상점수 자체로 결과를 나타냈고, 1편17의 연구에서는 중의학증후군의 치료 효과를 현효(显效), 유효(有效), 무효(无效)의 3단계로 나누어 총유효율로써 평가하였다. 또 다른 1편19에서는 증상점수를 각 현효(显效), 유효(有效), 무효(无效)의 3단계로 나누어 총유효율로 평가하였다. 1편14의 연구에서 ≪中医病证诊断疗效标准≫을 기준으로 평가하여 명시하였고 그 외에는 기준을 언급한 연구는 없었다. 정확한 증상명을 명시한 연구는 2편12,14이었으며 심계, 호흡난, 피로, 자한, 도한, 구강건조, 현훈, 안면홍조, 사지무력 등이 언급되었다.

(3) 심장 기능 점수

3편16,17,19의 연구에서 심장 기능 점수의 개선을 등급으로 평가하였다. 상승된 등급 정도에 따라 현효(显效), 유효(有效), 무효(无效)의 3단계 또는 현효(显效), 유효(有效), 무효(无效), 악화(恶化)의 4단계로 나누어 총유효율을 산출하였다. NYHA를 기준으로 평가한 연구는 1편16이었고, 그 외 연구에서는 언급된 기준이 없었다.

(4) 경흉부 초음파 검사 결과

5편12-14,16,18의 연구에서 경흉부 초음파 검사 결과를 심장기능의 평가지표로써 사용하였다. 세부결과지표는 좌심실 박출률(Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) 5편12-14,16,18, 좌심실 수축 말기 내경(Left Ventricular End-systolic Diameter, LVESD) 3편13,14,16, 좌심실 이완 말기 내경(Left Ventricular End-Diastolic Diameter, LVEDD) 3편13,14,16, 좌심방 내경(Left Ventricular Diameter, LAD) 1편13, 일회박출량(Stroke Volume, SV) 2편12,18, 심박출량(Cardiac Output, CO) 1편18, 심장지수(Cardiac Index, CI) 1편18이 사용되었다.

(5) 혈청 검사 결과

혈정검사의 지표로는 B-type natriuretic peptide (BNP)가 2편15,17, N-Terminal Fragment of the Prohormone Brain-Type Natriuretic Peptide(NT-proBNP)12, High sensitivity C-reactive protein(hs-CRP)18 각 1편씩 사용되었다. 그 외 신경내분비 지표로 Endothelin (ET), Angiotensin II(ATII), Atrial natriuretic peptide (ANP) 결과값을 사용한 연구가 1편13 있었다.

(6) 6분 보행 검사

6분 보행 검사(six-minute walk test, 6MWT)은 자신의 속도로 6분간 걸을 수 있는 최장 거리를 측정하는 검사이다. 유산소 능력과 지구력을 평가하는 데 사용되는 검사로 심폐 문제가 있는 환자를 평가하는 데 도움이 되도록 설계되었다20. 이 검사는 3편12,14,18의 연구에서 결과 지표로 사용하였다.

(7) 설문지

Minnesota Living Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) 척도를 평가지표로 사용한 연구는 2편12,14이었다. 심부전 환자를 대상으로 가장 널리 사용되는 건강 관련 삶의 질 설문지 중 하나이다. 이 척도는 증상, 체력, 정서, 사회적 기능의 총 4가지 기준으로 정해진 21개 항목으로 구성되고, 단일 항목은 일상생활에서 질병의 영향을 받는 정도에 따라 0~5점이며 점수가 높을수록 삶의 질 수준이 낮음을 나타낸다21.

6) 이상반응

8편의 연구 중 3편12,14,18에서 이상반응 발생 여부를 보고하였고, 나머지 연구는 이상반응에 대해 언급하지 않았다. 그 중 1편14의 연구에서만 이상반응이 발생하였다고 보고하였는데 대조군에서는 이상반응이 없었고, 실험군에서 메스꺼움, 졸음이 각 1건 발생하였고 총 발생률은 3.7%로 통계적으로 유의하지 않았다(p>0.05). 그 외 2편12,18에서 실험군, 대조군 모두 이상반응이 없었다고 보고하였다. 1편18의 연구에서는 간기능과 신장기능, 전해질, 혈당, 혈중 지질 상 유의한 차이가 없었다고 보고하였다 (Table 3).

Table 3

Adverse Effect of Included Studies

3. 비뚤림 위험 평가(Fig. 2)

Fig. 2

Summary of risk of bias.

Red : high risk, Yellow : unclear risk, Green : low risk

1) 무작위 배정 순서 생성

총 8편의 연구 중 6편12-15,17,18의 연구에서 무작위 배정의 순서 방법에 대해 언급하였다. 그중 난수표를 이용하여 무작위로 순서를 배정한 연구 5편12-14,17,18은 비뚤림 위험도 Low로 평가하였고, 홀짝순서법을 이용하여 무작위순서 배정한 연구 1편15은 비뚤림 위험도 high로 평가하였다. 무작위로만 배정하였다고 언급한 연구 2편16,19은 비뚤림 위험도 Unclear로 평가하였다.

2) 배정 순서 은폐

8편의 연구 모두 배정순서에 대한 구체적인 언급이 없어 비뚤림 위험도 Unclear로 평가하였다.

3) 연구 참여자, 연구자에 대한 눈가림

모든 연구에서 연구 참여자, 연구자의 눈가림에 대한 구체적인 언급이 없어 비뚤림 위험도 Unclear로 평가하였다.

4) 결과 평가에 대한 눈가림

모든 연구에서 두 결과 평가의 눈가림에 대하여 언급하지 않았으므로 비뚤림 위험도 Unclear 로 평가하였다.

5) 불충분한 결과보고

모든 연구에서 결측치 및 중도 탈락자가 없었으므로 비뚤림 위험도 Low로 평가하였다.

6) 선택적 보고

모든 연구에서 프로토콜에 대한 언급이 없었으나 각 논문의 초록 및 연구방법, 결과 부분을 검토한 결과, 사전에 계획된 것을 포함하여 예상되는 모든 결과를 보고 하였으므로 비뚤림 위험도 Low로 평가하였다.

7) 그 외 비뚤림

모든 연구에서 추가 비뚤림 가능성이 있으나 비뚤림의 위험에 대한 평가 근거가 충분하지 못하여 비뚤림 위험도 Unclear로 평가하였다.

4. 메타분석 결과

선정된 문헌에 대하여 효과의 유의성과 이질성을 파악하기 위해 메타분석을 시행하였다.

1) 총 유효율(TER)(Fig. 3)

Fig. 3

Forest plot of comparison (SMS or SMS’)+WM VS WM, outcome measurement : TER.

SMS : Saengmaek-san, SMS’ : Saengmaek-san combined with other ingredients, WM : Western medicine, TER : total effective rate

총유효율에 해당하는 환자 수를 결과변수로 하였으며, 환자 수를 명시하지 않은 1편16의 논문을 제외하고 총 5편12-15,18의 연구가 포함되었다. 생맥산 또는 생맥산가미방과 양약 병용치료군(SMS or SMS’+WM)이 양약 단독 치료군(WM)에 비하여 치료 후 총유효율이 1.23배 높아 통계적으로 유의미한 결과를 보였다. 문헌들간의 통계적 이질성은 I²=0%로 매우 낮았다(5 studies, n=460, RR=1.23, 95% CI : 1.13 to 1.34, p<0.00001).

2) serum BNP(Fig. 4)

Fig. 4

Forest plot of comparison SMS+WM VS WM, outcome measurement : serum BNP.

SMS Saengmaek-san, WM: Western medicine, BNP : B-type natriuretic peptide

총 2편15,17의 연구가 포함되었으며 생맥산과 양약 병용치료군이 양약 단독 치료군에 비하여 치료 후 혈청 BNP 수치가 206.14 pg/ml 낮아 통계적으로 유의한 결과를 보였다. 문헌들간의 통계적 이질성은 I²=0%로 매우 낮았다(2 studies, n=146, MD= -206.14, 95% CI : -257.49 to -154.79, p<0.00001).

3) 경흉부 초음파 검사

(1) LVEF(Fig. 5-1)

Fig. 5-1

Forest plot of comparison SMS’+WM VS WM, outcome measurement : LVEF.

SMS’ Saengmaek-san combined with other ingredients, WM : Western medicine, LVEF : left ventricular ejection fraction

총 5편12-14,16,18의 연구가 포함되었으며 생맥산가미방과 양약 병용치료군이 양약 단독 치료군에 비하여 치료 후 LVEF의 결과값이 6.69% 높아 통계적으로 유의한 결과를 보였다. 그러나 문헌들간의 통계적 이질성은 I²=72%로 높았다(5 studies, n=432, MD=6.69, 95% CI : 5.00 to 8.38, p<0.00001).

(2) LVEDD(Fig. 5-2)

Fig. 5-2

Forest plot of comparison SMS’+WM VS WM, outcome measurement : LVEDD.

SMS’ : Saengmaek-san combined with other ingredients, WM : Western medicine, LVEDD : left ventricular end-diastolic diameter

총 3편13,14,16의 연구가 포함되었으며 생맥산가미방과 양약 병용치료군이 양약 단독 치료군에 비하여 치료 후 LVEDD의 결과값이 6.38 mm 낮아 통계적으로 유의한 결과를 보였다. 그러나 문헌들간의 통계적 이질성은 I²=96%로 높았다(3 studies, n=272, MD=-6.38, 95% CI : -9.82 to -2.94, p=0.0003).

(3) LVESD(Fig. 5-3)

Fig. 5-3

Forest plot of comparison SMS’+WM VS WM, outcome measurement : LVESD.

SMS’ Saengmaek-san combined with other ingredients, WM : Western medicine, LVESD : left ventricular end-systolic diameter

총 2편13,14의 연구가 포함되었으며 생맥산가미방과 양약 병용치료군이 양약 단독 치료군에 비하여 치료 후 LVESD의 결과값이 3.27 mm 낮아 통계적으로 유의한 결과를 보였다. 그러나 문헌들간의 통계적 이질성은 I²=77%로 높았다(2 studies, n=204, MD=-3.27, 95% CI : -5.12 to -1.42, p=0.0005).

(4) SV(Fig. 5-4)

Fig. 5-4

Forest plot of comparison SMS’+WM VS WM, outcome measurement : SV.

SMS’ : Saengmaek-san combined with other ingredients, WM : Western medicine, SV : stroke volume

총 2편12,18의 연구가 포함되었으며 생맥산가미방과 양약 병용치료군이 양약 단독 치료군에 비하여 치료 후 SV의 결과값이 7.15 ml 높아 통계적으로 유의한 결과를 보였다. 문헌들간의 통계적 이질성은 I²=67%로 높았다(2 studies, n=160, MD=7.15, 95% CI : 4.74 to 9.56, p<0.00001).

4) 6MWT(Fig. 6)

Fig. 6

Forest plot of comparison SMS’+WM VS WM, outcome measurement : 6MWT.

SMS’ Saengmaek-san combined with other ingredients, WM : Western medicine, 6MWT : six-minute walk test

총 3편12,14,18의 연구가 포함되었으며, 생맥산가미방과 양약 병용치료군이 양약 단독 치료군에 비하여 치료 후 6MWT 값이 43.69 m 높아 통계적으로 유의한 결과를 보였다. 문헌들간의 통계적 이질성은 I²=0%로 매우 낮았다(3 studies, n=268, MD= 43.69, 95% CI : 31.55 to 55.84, p<0.00001)

Ⅳ. 고 찰

심부전에서 심실 충만 또는 박출 기능의 저하는 신경호르몬 인자의 활성화, 심실 리모델링(remodeling), 심실의 확장 용적 증가의 3가지 기전을 통해 보상이 일어난다. 그러나 이러한 보상기전이 결국 심부전을 악화시키는 악순환을 초래한다. 첫째, 안지오텐신II와 같은 신경호르몬 인자는 활성화가 지속되면 염증 사이토카인, 산화 스트레스 등 많은 인자도 함께 복합적으로 작용한다. 이는 심근세포의 비대, 혈관벽의 평활근 세포 증식 등을 초래하여 직접적으로 심기능을 저하시키며, 미세순환의 장애를 일으켜 심기능을 더욱 저하시킨다. 둘째, 심실 리모델링은 심실벽의 비후, 심실 용적의 증대 등이 일어나는 변화를 말한다. 원인이 제거되지 않으면, 리모델링이 계속 진행하여 새로운 심기능 저하, 심부전의 병태 악화 및 예후 악화로 이어진다. 셋째, 심부전이 진행되면 좌심실의 확장 용적 증가를 통해 심박출량을 유지하려 한다. 이는 장기간의 심실 압력이나 과중한 용량 부하로 이어지게 되고, 결국 심근 수축 및 확장 능력을 약화시켜 심부전을 악화시키고, 만성 심부전으로 이행된다22.

따라서 심부전의 치료약물은 이러한 보상 메커니즘에 대한 이해를 바탕으로 개발된다23. 심부전 환자는 약물 복용, 식단 관리, 적절한 운동 등을 통해 지속적으로 관리를 해야한다1. 그럼에도 임상 양상의 악화로 반복적인 입원 및 응급실 내원, 장기적인 외래 치료의 과정의 악순환을 자주 반복한다24. 그러므로 서양의학과 한의학의 공통적인 주요 치료 목표는 심부전 악화에 의한 반복적인 재입원 감소, 임상증상 완화와 삶의 질의 개선, 사망률 감소이다3.

한의학에서 심부전은 “心悸”, “怔忡”, “浮腫”, “胸痹” 등 여러 범주에 속한다25. 호흡곤란, 피로, 운동능력저하, 두근거림, 식은땀, 발목 부종 등 여러 전신증상을 동반하는 복합 임상증후군인 만큼, 다양한 범주에서 표현됨을 알 수 있다. 그리고 氣陰虧虛證, 心肺氣虛證, 心腎陽虛證, 氣虛血瘀證, 陽虛水泛證으로 변증을 나누어 설명할 수 있고26, 그에 해당하는 대표적인 처방으로는 목방기탕, 양심탕, 진무탕, 영계출감탕, 생맥산 등이 있다6,26. Shi 등25은 심부전과 중의학 변증 관계 연구에서 심기능등급 2-3급의 증상은 氣陰兩虛證, 心氣不足證으로 변증할 수 있고, 瘀血, 痰飮, 水濕 등의 증상이 본허표실로써 함께 나타난다고 제시하였다. 결론적으로 심기능 저하가 오래 지속되면 氣陰兩虛하게 되고, 心脈失養하면 心悸가 나타나고, 氣虛하면 短氣, 倦苔, 懶言, 面色少華한다. 또 陰虛陽亢하면 頭暈, 目眩, 口燥, 失眠, 盗汗하며 虛勞 하여 勞則甚한다. 따라서 그 치법은 益氣養陰 이고, 대표적인 처방은 생맥산이라 하였다26.

생맥산(生脈散)은 ≪內外傷辨惑論≫에서 최초로 언급되었으며, 인삼(人蔘), 맥문동(麥門冬), 오미자(五味子)로 구성되어 있다7. 생맥산의 구성약물 중 인삼은 大補元氣, 固脫生津, 安神의 효능이 있고 心, 脾, 肺經에 歸經하여 補心脾肺의 要藥이며 모든 氣虛증상에 유효하게 작용한다. 맥문동은 養陰潤肺, 益胃生津하는 효능으로 肺胃의 陰不足을 淸養하여 生津潤燥하고, 淸心除煩하므로 虛勞咳血, 心煩口渴에 활용한다. 오미자는 益氣生津, 收斂固澀, 補腎寧心 하는 효과가 있어 口乾作渴, 自汗, 盜汗 및 오래된 허증에 사용할 수 있다27.

최근 연구를 통해 Hou 등28은 생맥산이 심부전 쥐의 심실 리모델링 및 심근세포 사멸을 억제했으며, 이는 근세포에서의 Ca2+ 및 활성산소의 농도 수준 감소를 통한 심장 미세순환 개선과 관련이 있을 것이라 밝혔다. Wu 등29은 생맥산이 심부전 쥐에서 심근 박출률을 증가시키고 좌심실 전벽의 두께 감소를 지연시키며, Mitogen-activated protein kinase 1(MAPK1) 수치의 감소를 통해 심근 섬유화의 진행을 억제함으로써 심부전을 지연시킬 수 있음을 밝혔다. 또 Zhang 등30은 생맥산이 만성 심부전 모델 쥐에서 염증 사이토카인 IL-6 및 TNF-α 수치를 하향 조절하고, metalloproteinases(MMPs)의 과발현을 억제하는 것을 밝혔다. 이는 항염증 및 심근의 섬유화 위험 감소를 통해 심장 리모델링을 억제할 수 있음을 의미한다고 보고하였다. 이처럼 생맥산은 다양한 실험연구를 통해 심부전에서 심장 리모델링 억제, 심근 박출률 증가, 심근 섬유화 억제, 활성산소 농도 감소, 항염증 등의 효과가 있음이 밝혀졌다.

이러한 기전과 효과는 심부전 보상 메커니즘의 악순환을 방지 또는 보완하는 것과 연관이 있다고 사료된다. 또한 한 연구에서 대만의 건강보험청구 데이터에서 심부전 환자에게 사용된 한약의 빈도와 처방 패턴을 분석한 결과, 생맥산이 2번째로 활용 빈도가 높은 처방이었다5. 이를 토대로 생맥산 병용요법이 심부전에서 임상적으로 유의한 효과가 있을 것이라 생각되어 그 유효성을 확인하기 위해 본 연구를 시행하였다.

본 연구에서 심부전에 대한 생맥산 탕제 병용요법의 효과를 확인하게 위해 체계적 문헌고찰 방법에 따라 연구를 선정하여 총 8개의 RCT가 선별되었고 이를 정리 및 메타분석 하였다. 8편의 연구는 모두 중국에서 출판되었고, 생맥산 또는 생맥산가미방 탕제와 양약을 병용한 치료군과 양약 단독 치료군을 비교한 연구이다.

총 유효율을 메타분석한 결과, 생맥산 또는 생맥산가미방 병용치료군은 양약 단독 치료군에 비해 총 유효율이 1.23배 높아 유의미한 결과를 보였다. 또한 문헌간의 이질성은 I²=0%로 낮았다. 총 유효율의 평가 지표로 증상 개선과 심장기능등급의 상승의 2가지 항목이 동시에 사용된 것은 공통적이었다. 그러나 2가지 항목의 각 평가기준이 동일하지 않았고, 언급하지 않은 경우도 있어 추후 동일한 기준을 사용한 연구를 시행하여 분석하는 것이 필요할 것이라 사료된다.

치료 후 혈청 BNP 수치를 분석한 결과 생맥산 병용 치료군이 양약 단독 치료군에 비하여 206.14 pg/ml 낮게 분석되어 통계적으로 유의한 결과를 보였다. 문헌들간의 통계적 이질성은 I²=0%로 낮았다. 혈청학적 검사이므로 결과 지표의 평가 방법으로 인한 이질성은 낮다고 볼 수 있으나, 분석에 사용된 연구가 2편으로 적어 추후 혈청 BNP 또는 심부전을 평가할 수 있는 다른 혈청학적 지표로 연구를 더 진행하는 것이 필요할 것으로 생각된다.

경흉부 초음파 검사 중 세부결과지표는 LVEF, LVEDD, LVESD, SV 항목에 대해서 치료 후 결과값을 비교하여 메타분석 하였다. 먼저 치료 후 LVEF 값은 생맥산가미방 병용 치료군이 양약 단독 치료군에 비하여 6.40% 높게 분석되어 유의한 결과를 보였다. 그러나 문헌들간의 통계적 이질성은 I²=72%로 높았다. 치료 후 LVEDD 값은 생맥산가미방 병용 치료군이 양약 단독 치료군에 비하여 6.55 mm 낮아 통계적으로 유의한 결과를 보였다. 그러나 문헌들간의 이질성이 I²=96%로 높았다. 치료 후 LVESD 값은 생맥산가미방 병용 치료군이 양약 단독 치료군에 비하여 3.07 mm 낮게 분석되어 유의한 결과를 보였으나 문헌들간의 통계적 이질성은 I²=77%로 높았다. 치료 후 SV 값은 생맥산가미방 병용 치료군이 양약 단독 치료군에 비하여 7.12 ml 높게 분석되어 통계적으로 유의한 결과를 보였다. 그러나 문헌들간의 이질성은 I²=67%로 높았다. 심장 경흉부 초음파 검사의 세부결과지표에 대해서 추후 통계적 이질성이 낮은 연구가 진행되어야 할 것으로 사료된다.

치료 후 6MWT 값에 대해 분석한 결과 생맥산가미방 병용 치료군이 양약 단독 치료군에 비하여 43.69 m 높아 통계적으로 유의한 결과를 보였다. 또한 문헌들간의 통계적 이질성은 I²=0%로 낮았다. 그러나 분석에 사용된 연구가 3편으로 적은 편이므로, 추후 6MWT 를 평가 지표로 사용하는 연구를 더 진행하고, 분석하는 것이 필요하다고 사료된다.

결과적으로 심부전에서 생맥산 치료의 병용은 양약 단독 치료군에 비해 TER, 혈청 BNP, 경흉부 초음파 검사결과 중 LVEF, LVEDD, LVESD, SV 항목, 6MWT에 있어서 유의미한 치료 효과가 있음을 알 수 있다. TER은 임상증상 개선과 심장기능등급의 상승의 2가지 항목으로 총유효율을 나타낸 지표이며, 6MWT는 유산소 능력과 지구력을 평가하는 데 사용되는 검사로 심부전의 대표적인 임상증상인 호흡곤란과 피로 등에 대한 지표라 사료된다. 따라서 TER과 6MWT의 유의미한 효과는 심부전 환자의 임상 증상의 호전을 의미한다고 볼 수 있다. 경흉부 초음파 검사결과는 직관적으로 심실 기능을 나타내는 지표이며, 이에 유의미한 효과를 나타냈다는 것은 심실 기능의 호전을 의미한다고 생각된다. 마지막으로 심부전에서 혈중 BNP는 증가하게 되는데, 심부전의 병리기전 중 신경호르몬 인자의 활성화를 통해서 혈역학적 자극으로 인해 natruretic peptide system이 활성화되기 때문이다31. 이는 심부전의 진단에 활용되는 근거가 될 뿐 아니라, 실제 NYHA 분류 정도가 심할수록 BNP 수치가 증가되며 이는 환자의 예후를 예측하고 치료하는데 도움이 된다고 알려져 있다31. 이에 혈중 BNP 지표에서 유의미한 치료 효과는 심부전의 증상 호전과 예후에 대한 긍정적인 의미가 있다고 사료된다. 따라서 해당 지표들의 유의미한 치료 효과는 곧 심부전의 치료 목표인 반복적인 재입원 감소, 임상증상 완화와 삶의 질의 개선, 사망률 감소에 기여할 수 있음을 의미한다 생각된다.

본 연구는 다음과 같은 한계점을 가진다. 첫째, 연구 대상 논문이 총 8편, 연구대상자의 수가 총 645명으로 적었다. 추후 충분한 연구대상자를 모집하여 연구를 시행하고, 치료 기간 및 질병의 진단기준을 통일하여 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.

둘째, 여러 평가지표에 대한 추가적인 연구와 분석이 필요하다. 본 연구에서는 총 유효율, 혈청 BNP, 심장초음파검사결과(LVEF, LVEDD, LVESD, SV), 6MWT 결과 지표에 대해서만 메타분석을 시행하였다. 이 외에 심장기능등급점수, 증상점수 및 중의학증후군 치료효과, 혈청 NT-proBNP, hs-CRP, ET, ATII, ANP, MLHFQ 설문지를 결과지표로 사용한 연구가 있었으나, 해당 연구의 수가 적거나 결과값의 단위가 서로 상이함 등의 이유로 메타분석을 시행하지 못하였다. 따라서 이러한 지표들을 사용한 추가적인 연구가 이루어진다면 보다 정밀하게 심부전의 치료효과를 판단하는 데 도움이 될 것으로 사료된다.

셋째, 비뚤림 평가에서 대부분의 평가 항목에 대해 명확하게 언급한 연구가 없어 불확실하다 평가된 경우가 대부분이어서 비뚤림 위험으로 각 문헌의 질이 낮다. 이에 추후 각 연구에서 비뚤림 평가 항목에 대한 보완이 필요할 것으로 사료된다. 또한 검색 시 영어와 중국어로 언어 제한을 하였으며 선정된 모든 문헌이 중국에서 중국어로 출판된 점에서 언어 및 출판 편향의 가능성을 가진다. 이에 추후 여러 국가에서 연구가 시행되거나 각 연구에서 비뚤림 평가 항목에 대한 보완이 필요할 것으로 사료된다.

상기 한계에도 불구하고 본 연구를 통해 심부전에서 생맥산 탕제와 양약을 병용치료 하는 것이 양약 단독 치료에 비해 유의미한 치료 효과가 있음을 확인하였다. 이는 심부전 환자들에게 한･양방 협진 치료의 근거가 될 수 있고, 향후 임상에서 치료로서 적용하는 것에 근거를 마련했다는 점에서 의의가 있다고 사료된다. 추후 제시된 한계점을 보완하여 더 체계적으로 설계된 대규모 연구가 이루어진다면 그 활용 가치를 더 높여 수준 높은 근거를 마련할 것이라 생각된다.

Ⅴ. 결 론

본 연구는 심부전에 대한 생맥산 탕제와 양약 병용요법의 임상적인 효과를 알기 위해 시행하였다. 총 8편의 RCT가 선정되었고, 생맥산 기본방과 병용요법을 사용한 연구가 2편, 생맥산가미방과 병용요법을 사용한 연구가 6편이었다. 메타분석 결과 생맥산 병용요법은 양약 단독치료군에 비해 TER, 혈청 BNP, LVEF, LVEDD, LVESD, SV 항목, 6MWT에서 통계적으로 유의미한 개선 효과를 보였다. 이는 결국 심부전 환자의 반복적인 재입원 감소, 임상증상 완화와 삶의 질의 개선, 사망률 감소에 기여할 수 있음을 의미할 것으로 보인다. 그러나 포함된 연구의 수가 적은 점, 메타분석 가능한 평가지표가 다양하지 못했다는 점, 각 문헌의 질이 낮았다는 점의 한계점이 있었다.

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Appendices

【Supplementary 1】

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First author (year)	Sample size	Age (average)	Intervention (I)	Control group intervention (C)	Treatment period	Outcome measurement	Results
葉羅芳12 (2024)	(I) 38 (C) 38	(I) 63.42±7.04 (C) 63.95±6.12	SMS’ tid +WM (same as control group)	WM 1. Metoprolol succinate SR tablet (琥珀酸美托洛尔缓释片) bid 2. Spirolactone tablet (螺内酯片) qd 3. Digosin tablet (地高辛片) qd 4. Telmisartan Hydrochlorothiazide Tablet (替米沙坦氢氯噻嗪片) qd	4 weeks	1. TER 2. SS 3-1. LVEF 3-2. SV 4. NT-proBNP 5. 6MWT 6. MLHFQ	1. (I) 94.74% >(C) 78.95%* 2. (I)<(C) 3-1. (I)>(C) 3-2. (I)>(C) 4. (I)<(C) 5. (I)>(C) 6. (I)<(C)
劉坤13 (2022)	(I) 48 (C) 48	(I) 57.8±9.2 (C) 58.3±8.4	SMS’ bid +WM (same as control group)	WM 1. Captopril tablet (卡托普利) tid 2. Hydrochlorothiazide tablet (给予氢氯噻嗪) bid~tid 3. Furosemide tablet (呋塞米) qd~tid 4. Digilanide C IV (西地兰)	2 weeks	1. TER 2-1. ET 2-2. ATII 2-3. ANP 2-4. NO 3-1. LAD 3-2. LVESD 3-3. LVEDD 3-4. LVEF	1. (I) 83.4% >(C) 58.3%* 2-1. (I)<(C)* 2-2. (I)<(C)* 2-3. (I)<(C)* 2-4. (I)<(C)* 3-1. (I)<(C)^† 3-2. (I)<(C)* 3-3. (I)<(C)* 3-4. (I)>(C)*
楊燕冰14 (2022)	(I) 54 (C) 54	(I) 63.14±5.23 (C) 62.95±5.78	SMS’ bid +WM (same as control group)	WM (Conventional) ACEI, β-blocker, diuretics, digitalis, vasohypotonic	8 weeks	1. TER 2. SS 3-1. LVESD 3-2. LVEDD 3-3. LVEF 4. 6MWT 5. MLHFQ	1. (I) 94.44% >(C) 81.48%* 2. (I)<(C)* 3-1. (I)<(C)* 3-2. (I)<(C)* 3-3. (I)>(C)* 4. (I)>(C)* 5. (I)<(C)*
鄭琪超15 (2017)	(I) 48 (C) 48	(I), (C) 62.13±0.57	SMS bid +WM (same as control group)	WM 1. Trimetazidine hydrochloride (曲美他嗪) tid 2. Conventional (ACEI, ARB, β-blocker, aldosterone antagonist, diuretics, digitalis, nitrates, vasohypotonic)	4 weeks	1. TER 2. BNP	1. (I) 89.58% >(C) 70.83%* 2. (I)<(C)*
張春輝16 (2015)	(I) 34 (C) 34	(I) 62.5±2.3 (C) 61.2±2.7	SMS’ bid +WM (same as control group)	WM 1. Lisinopril (赖诺普利) qd 2. Hydrochlorothiazide (氢氯噻嗪) bid 3. Digosin tablet(地高辛片) qd 4. Dopamine (多巴胺) qd	4 weeks	1. TER 2-1. LVESD 2-2. LVEDD 2-3. LVEF 3. HFG	1. (I) 88.2% >(C) 79.4%* 2-1. (I)<(C)^† 2-2. (I)<(C)* 2-3. (I)>(C)* 3.(I)>(C)*
劉毅17 (2013)	(I) 25 (C) 25	(I) 65±4 (C) 67±6	SMS bid +WM (same as control group)	WM (Conventional) ACEI, β-blocker, diuretics, digitalis, nitrates	2 weeks	1. SS 2. BNP 3. HFG	1. (I) 87.5% >(C) 56%* 2. (I)<(C)* 3. (I)>(C)*
李越華18 (2011)	(I) 42 (C) 42	(I) 71.5±5.02 (C) 70.52±4.26	SMS’ bid +WM (same as control group)	WM (Conventional) ACEI, β-blocker, diuretics, digitalis	8 weeks	1. TER 2-1. EF 2-2. SV 2-3. CO 2-4. CI 3. 6MWT 4. hs-CRP	1. (I) 90.48% >(C) 78.57%* 2-1. (I)>(C)* 2-2. (I)>(C)* 2-3. (I)>(C)* 2-4. (I)>(C)* 3. (I)>(C)* 4. (I)<(C)*
闞佑騫19 (2007)	(I) 39 (C) 34	NR	SMS’ bid +WM (same as control group)	WM (Conventional) ACEI, β-blocker, diuretics, digitalis, nitrates	3 weeks	1. SS 2. HFG	1. (I)>(C)^† 2. (I)>(C)*

First author (year)	Basic prescription herbal formulas, amount (per day)	Additional medical herbs herbal formulas, amount (per day)
葉羅芳12 (2024)	Ginseng Radix (人蔘) 15 g Liriopis Radix (麥門冬) 15 g Schiazandra Fructus (五味子) 12 g	Astragali Radix (黄芪) 30 g Salviae Miltiorrhizae Radix (丹蔘) 20 g Poria (Hoelen) (茯苓) 15 g Puerariae Radix (葛根) 15 g Paeoniae Radix Alba (白芍藥) 12 g Cinnamomi Cortex (肉桂) 6 g Coptidis Rhizoma (黃連) 6 g Glycyrrhizae Radix (炙甘草) 6 g

劉坤13 (2022)	Ginseng Radix (人蔘) 10 g Liriopis Radix (麥門冬) 30 g Schiazandra Fructus (五味子) 10 g	Astragali Radix (黄芪) 30 g Salviae Miltiorrhizae Radix (丹蔘) 15 g Atractylodis Rhizoma (白朮) 15 g Aconiti Lateralis Radix Preparata (熟附子) 10 g

楊燕冰14 (2022)	Codonopsis Pilosulae Radix (黨参) 15 g Liriopis Radix (麥門冬) 15 g Schiazandra Fructus (五味子) 12 g	Astragali Radix (黄芪) 1 5g Asparagi Radix (天門冬) 15 g Paeoniae Radix Rubra (赤芍藥) 10 g Cnidii Rhizoma (川芎) 10 g

鄭琪超15 (2017)	Ginseng Radix (人蔘) 9 g Liriopis Radix (麥門冬) 9 g Schiazandra Fructus (五味子) 6 g	None

張春輝16 (2015)	Codonopsis Pilosulae Radix (黨参) 15 g Liriopis Radix (麥門冬) 15 g Schiazandra Fructus (五味子) 10 g	Astragali Radix (黄芪) 30 g Poria (Hoelen) (茯苓) 10 g Atractylodis Rhizoma (白朮) 15 g Plantago asiatica Linné (車前子) 15 g

劉毅17 (2013)	Ginseng Radix (人蔘) 12 g Liriopis Radix (麥門冬) 12 g Schiazandra Fructus (五味子) 6 g	None

李越華18 (2011)	Ginseng Radix (人蔘) 12 g Liriopis Radix (麥門冬) 10 g Schiazandra Fructus (五味子) 6 g	Astragali Radix (黄芪) 30 g Salviae Miltiorrhizae Radix (丹蔘) 15 g Carthami Flos (紅花) 6 g Cnidii Rhizoma (川芎) 9 g

闞佑騫19 (2007)	Codonopsis Pilosulae Radix (黨参) 15 g Liriopis Radix (麥門冬) 15 g Schiazandra Fructus (五味子) 12 g	Astragali Radix (黄芪) 20 g Salviae Miltiorrhizae Radix (丹蔘) 15 g Poria (Hoelen) (茯苓) 15 g Atractylodis Rhizoma (白朮) 15 g Plantago asiatica Linné (車前子) 15 g Lepidii seu Descurainiae Semen (葶藶子) 10 g Hirudo (水蛭) 10 g Alismatis Rhizoma (澤瀉) 15 g Glycyrrhizae Radix (炙甘草) 5 g

First author (year)	Adverse reaction

	Intervention	Control
葉羅芳12 (2024)	0	0

楊燕冰14 (2022)	1. nausea (1) 2. sleepiness (1)	0

	(I) 3.70%>(C) 0^†

李越華18 (2011)	0	0

Database	Search expression
Pubmed	#1 (“heart failure" [Mesh] OR “heart failure" [tiab] OR “cardiac failure" [tiab] OR
	“heart insufficiency" [tiab] OR “cardiac insufficiency"[tiab] OR
	“Congestive Heart Failure"[tiab] OR “Heart Failure, Congestive"[tiab] OR
	“Chronic heart failure"[tiab] OR “heart failure, Chronic"[tiab])
	#2 (“shengmaisan" [tiab] OR “sheng mai san" [tiab] OR “shengmai san" [tiab] OR “Saengmaeksan" [tiab] OR “Saengmaek san" [tiab] OR “Saeng maek san" [tiab] OR “Saengmaegsan"[tiab]
	OR “Saeng maeg san"[tiab] OR “Saengmaeg san" [tiab] OR “ShengmaiYin"[tiab] OR “Shengmai
	Yin"[tiab] OR “Sheng mai Yin"[tiab])
	#1 AND #2
Cochrane library	# 1 heart failure
	# 2 ‘生脈散’ OR ‘生脈飲’ OR ‘Shengmai’ OR ‘Saengmaek’
	# 3 #1 AND #2
CNKI	(SU=‘心功能不全’ OR SU=‘心不全’ OR SU=‘心力衰竭’ OR SU=‘heart failure’) AND
	(SU=‘生脈散’ OR SU=‘生脈飲’ OR SU=‘生脈膠囊’ OR SU=‘生脈顆粒’ OR
	SU=‘Shengmai-san’ OR SU=‘Saengmaek-san’ OR SU=‘Saengmaeg-san’ OR
	SU=‘Shengmaisan’ OR SU=‘Saengmaeksan’ OR SU=‘Saengmaegsan’ OR
	SU=‘ShengmaiYin’ OR SU=‘Shengmai-Yin’)