만성피로증후군의 한약치료에 대한 최신 임상 연구 동향 고찰

A Review of Herbal Medicine for the Treatment of Chronic Fatigue Syndrome

Article information

J Int Korean Med. 2024;45(6):1164-1183

Publication date (electronic) : 2024 December 30

doi : https://doi.org/10.22246/jikm.2024.45.6.1164

Min-jo Seo ¹, Soo-duk Kim ¹, Su-na Park ¹, So-rim Kim ², Jung-hum Sun ³, Dong-hyon Ha ³, Geon-sik Kong ¹, Yo-sup Choi ¹

서민조¹, 김수덕¹, 박수나¹, 김소림², 선정흠³, 하동현³, 공건식¹, 최요섭¹

¹ 부천자생한방병원 한방내과

¹ Dept. of Internal Korean Medicine, Bu-Cheon Jaseng Hospital of Oriental Medicine

² 부천자생한방병원 침구과

² Dept. of Korean Acupuncture and Moxibustion Medicine, Bu-Cheon Jaseng Hospital of Oriental Medicine

³ 참잘함한방병원 한방재활의학과

³ Dept. of Korean Medicine Rehabilitation, Cham-jal-ham Korean Medicine Hospital

·교신저자: 서민조 경기도 부천시 상동 414 부천자생한방병원 TEL: 032-320-8818 FAX: 032-320-8711 E-mail: minjoseo10@naver.com

Received 2024 November 10; Revised 2024 December 23; Accepted 2024 December 24.

Abstract

Objective:

This study aimed to systematically review and analyze the effects of herbal medicine treatment on chronic fatigue syndrome (CFS) after COVID-19.

Methods:

CFS-related studies published from January 1, 2020 to August 31, 2024 were screened from databases. A total of 15 randomized controlled trials (RCTs) were selected. A meta-analysis was conducted based on outcome measurements, such as the total effective rate (TER). Cochrane’s risk of bias 2 (RoB 2) was used for the qualitative evaluation of the papers.

Results:

All the studies were conducted in Asia, with 80% from China. The CFS diagnoses were mostly based on the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) 1994 guidelines. The most common TKM diagnosis after COVID-19 was spleen deficiency, and the most frequently used outcome measurement was the TER. A meta-analysis showed statistically significant improvements of herbal treatments compared to Western medicine and conventional herbal medicine treatment in most studies.

Conclusion:

After COVID-19, herbal medicine treatment for CFS has focused on spleen deficiency syndrome, considering viral infection-induced immune system dysfunction as the primary cause. Newly researched herbal medicines have shown significant therapeutic effects. However, as this study has some limitations, improvements in the quality of research are required.

Keywords: chronic fatigue syndrome; CFS; herbal medicine; meta-analysis

I. 서 론

미국 질병 통제 예방 센터(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)의 기준에 따르면, 만성피로증후군(chronic fatigue syndrome, CFS)은 자가 보고된 지속적 또는 재발성 피로가 6개월 이상 계속되며, 신체적 활동 후 24시간 이상 지속되는 불쾌감, 회복되지 않는 피로 및 수면장애, 근육통, 관절통, 두통, 기억력 저하 등의 증상이 있는 경우에 진단된다1,2. 이 진단기준은 연구목적으로 가장 많이 채택되어 온 기준이며, 이외에도 2015년도 미국의 Institute of Medicine(IOM)에서 제안한 진단기준을 사용되고 있다3-5. CFS의 유병률은 서양의 경우 1.32%, 아시아의 경우 1.5% 정도로, 약 1%에 해당되며, 전 세계적으로는 1,700만~2,400만의 인구가 이 질환을 앓고 있다고 보고된다6,7.

CFS의 증상들은 임상적으로 흔히 보이는 증상들이지만 진단기준은 아직 명확하지 않으며, 병리기전으로는 면역이상, 바이러스 감염, 대사이상, 내분비계 이상 등 다양한 기전들이 언급되고 있다4,8. 따라서 명확한 치료방법은 없으며, 약물에 따른 대증치료로 이루어지고 있다9,10.

CFS는 한의학적으로 정확한 진단명이 없으나, 虛勞, 虛損, 氣虛, 少氣, 勞倦 등의 범주로 정의해 볼 수 있으며, 특히 虛勞의 범주로 볼 수 있다11. 국내에서 이루어진 변증 연구에 따르면 CFS 진단에는 臟腑辨證, 氣血津液辨證이 가장 많이 사용되고 있으며 肺脾氣虛, 心脾血虛, 脾腎陽虛, 肝腎陰虛로 변증된다11. 중국에서 연구된 CFS의 변증은 虛證이 우세하며, 肝鬱脾虛, 氣陰兩虛, 氣血兩虛, 氣虛, 脾虛痰濕 등 다양하게 보고되고 있고, 心脾兩虛, 肝鬱脾虛, 肝腎陰虛, 肝氣鬱結, 脾胃氣虛, 氣血兩虛, 脾腎陽虛, 脾虛濕困 순으로 높은 빈도를 보였다5,12.

최근 발생한 COVID-19 팬데믹 이후, COVID-19 후유증으로 CFS와 유사한 증상 및 생물학적 이상 상태가 보고되고 있으며13, 전 세계적으로 CFS와의 관련성에 대한 연구들이 이루어지고 있다14-16. 그뿐만 아니라 이전부터 CFS는 바이러스 감염과 관련이 있다고 보고되어왔다17,18. 그러나 2020년 만성피로 한의임상진료지침 출간을 마지막으로 COVID-19 팬데믹 선언 이후에는 CFS에 대한 한약치료에 관련된 고찰연구가 아직 이루어지지 않았다. 이에 본 연구에서는 COVID-19 팬데믹 이후 CFS의 한약 치료에 대한 연구 동향을 파악하기 위해 체계적 문헌 고찰 및 메타분석을 시행하였다.

II. 연구대상 및 방법

1. 연구 질문 설정

본 논문의 연구는 ‘COVID-19 팬데믹 이후 CFS의 한약치료와 관련된 국내외 연구동향(출판 연도, 연구 진행 국가 등)은 어떠한지’, ‘국내외에서 정의한 CFS의 한약치료의 구체적 동향(중재, 진단기준, 결과 지표, 효과, 안전성)은 어떠한지’, 마지막으로 ‘궁극적으로 향후 한약치료가 나아가야 할 방향은 무엇인가?’의 질문들을 바탕으로 진행하였다.

2. 문헌 검색

검색원으로는 영문 데이터베이스인 Pubmed, Embase(Excerpta Medica Database), EBSCOhost, 국내 데이터베이스로는 OASIS(Oriental Medicine Advanced Searching Integrated System), KMbase (Korean Medical Article Database), ScienceON, RISS(Research Information Service System), 중국 데이터베이스인 CNKI(China National Knowledge Infrastructure), 일본 데이터베이스인 CiNii(Citation Information by NII) 총 9개의 데이터베이스를 활용하였다.

검색기간은 출판년도 기준으로 2020년 1월 1일부터 2024년 8월 31일까지로 하였으며, 언어는 한국어, 영어, 중국어, 일본어로 제한하였다. 검색어로는 영문 데이터베이스에서는 chronic fatigue syndrome, myalgic encephalomyelitis, systemic exertion intolerance disease, CFS, ME, ME/CFS, SEID로 검색을 진행하였으며, 국내 데이터베이스에서는 만성피로, 만성피로증후군, 근육통성 뇌염, 전신성 활동불능증, 중국 데이터베이스에서는 慢性疲劳综合征, 疲劳综合征, 慢性疲劳, 일본 데이터베이스에서는 慢性疲労症候群, 筋痛性脳脊髄炎로 검색을 시행하였다.

3. 문헌 선별 및 추출

본 연구의 논문 선정 기준 및 배제 기준은 다음과 같다.

1) 선정 기준

(1) CFS로 진단받은 환자군으로 진행된 무작위 대조군 연구(randomized controlled trial, RCT) 학술 논문

2) 배제 기준

(1) CFS 진단기준에 부합하지 않는 환자군

(2) 연구 프로토콜, 편지, 뉴스, 책/단행본, 교육자료 등의 자료

(3) 언어가 영어, 중국어, 한국어, 일본어 외의 언어로 작성된 자료

(4) 한약치료를 포함하고 있지 않은 논문

4. 데이터 기록 및 추출

두 명의 연구자가 독립적으로 논문 검색 시행 및 자료 추출을 진행하였다. 논문은 EndNote 21과 Microsoft Excel 2016 프로그램을 이용해 추출 및 정리하였다. 검색된 문헌에서 1차적으로 중복되거나 원문이 없는 논문들을 제외하고, 논문 제목 및 초록을 확인하여 치료 중재, 환자군 등이 연구 선정 기준에 맞지 않는 논문들을 제외하였다. 이후 추출된 논문에 대한 세부 정보는 두 연구자가 자료 추출 서식을 합의한 후 독립적으로 추출하였다(Table 1, 2). 두 연구자 간의 의견이 불일치하는 부분에 대해서는 제3 연구자와의 회의를 통해 최종 추출하였다.

Table 1

Characteristics of Included Studies

Table 2

Characteristics of Included Studies Based on Outcome Measurement and Results

5. 문헌의 질 평가 및 자료 분석

선정된 논문의 질 평가를 위해 Cochrane Risk of Bias 2(RoB 2) 도구를 활용해 비뚤림 위험성 평가를 진행하였다. 무작위 배정, 의도한 중재에서 이탈, 중재 결과 자료의 결측, 중재 결과 측정, 보고된 연구결과 선택 그리고 전반적인 비뚤림 등의 항목을 각각 ‘Low risk’, ‘Some concerns’, ‘High risk’ 세 가지로 분석하였다19.

또한 문헌 간의 이질성 및 결과 분석, 합성에는 Review Manager program(RevMan) 5.4를 사용하였다. 이분형 자료의 경우 상대위험도(risk ratio, RR)를, 연속형 자료의 경우 평균차(mean difference, MD)를 신뢰구간 95%로 나타내어 평가도구가 동일한 연구끼리 메타 분석을 진행하였다. 통계적 이질성은 I² test를 사용하였으며, I²>60%인 경우는 통계학적으로 이질성이 높다고 보아 하위 그룹 분석을 추가로 진행하여 결과 분석 및 합성을 진행하였다20.

III. 결 과

1. 문헌 검색 결과

문헌 검색을 통해 189편, 기타 출처를 통해 13편 등 총 202편의 논문을 1차적으로 선별하였고, 중복을 제외한 171편의 제목과 초록을 검토하였다. 검토 과정에서 연구 형태 혹은 주제가 다르거나 중재가 맞지 않은 논문 147편을 제외하였다. 선별된 24편의 논문 중 원문을 온전히 찾을 수 없는 논문 7편, 질환군이 정확하게 일치하지 않는 논문 2편을 제외하고, 최종적으로 15편이 선정되었다(Fig. 1).

Fig. 1

PRISMA flow diagram.

2. 문헌 분석(Table 1, 2)

1) 연구 동향

선정된 논문은 2020년 1월 1일부터 2024년 8월 31일 사이에 작성된 논문으로, 2021년 논문이 4편(27%)으로 가장 많았으며, 2023년부터 2024년까지 작성된 논문은 5편(33%)이었다. 논문은 모두 아시아에서 진행된 연구를 바탕으로 하고 있으며, 중국에서 연구된 논문은 12편(80%)으로 가장 많았다. 나머지 3편은 한국에서 연구된 논문으로, 각각 2020년, 2021년, 2024년에 해당하였다. 치료 기간은 최소 2주부터 최대 3달이었고, 평균 45.8일(45±19.199) 정도 진행되었으며, 연구 유형은 모두 RCT로 진행된 논문만 선정하였다. 15편의 논문 중에서 한약/한약재와 위약을 비교한 논문은 7편21,22,31-35이며, 한약과 양약 혹은 건강 보조제를 비교한 논문은 2편23,27, 한약/한약재와 한약/한약재를 비교한 논문은 6편24-26,28-30이다. 또한 비교군을 세 그룹으로 나눠서 연구를 진행한 논문 3편24,32,34이다. 臧大伟 et al.(2023)24은 黑茸胶囊(Heirong capsule)과 五行音乐(Five Elements Music Therapy)요법을 같이 사용한 치료군과 颐和春胶囊(Yihechun capsule)과 五行音乐요법을 사용한 대조군을 서로 비교하였고 각각을 五行音乐요법만 시행한 군과도 비교하였다. Choi et al.(2024)32은 환자군을 拱辰丹군(拱辰丹과 雙和湯위약), 雙和湯군(拱辰丹위약과 雙和湯), 대조군(拱辰丹위약과 雙和湯위약) 세 그룹으로 나누었고, 拱辰丹군과 雙和湯군 각각의 치료 전후 차이를 구하여 이를 대조군의 치료 전후 차이와 각각 비교하였다. Kan et al.(2021)34은 중재한약의 용량을 나누어 저용량군과 고용량군 각각의 치료 전후 변화를 대조군과 비교하였다. 한의 복합치료를 다룬 논문은 1편24으로, 앞서 언급했듯이 한약을 제외한 다른 치료방법으로 五行音乐요법이 사용되었다. 이 논문에서 치료군, 대조군 모두 한약 외의 치료는 동일하게 진행되었다.

2) 연구 대상 특성

CFS 환자군 진단기준은 대부분 1994년 CDC에서 발표한 진단기준을 활용하였다. 본 연구에 포함된 논문 중 단 3편23,24,26만 중국에서 발표된 기준들을 기반으로 CFS를 진단하였다. 또한 CFS 기준 외에 중의학 혹은 한의학 기준에 따라 변증을 진행한 논문 총 10편22-29,31,33에서는 脾虛, 氣虛, 脾腎兩虛, 肝鬱脾虛, 心脾兩虛, 氣陰兩虛, 脾虛濕熱 등 7가지 변증이 제시되었다. 그중 가장 많이 제시된 변증은 肝鬱脾虛으로 총 3편25,27,31에서 제시되었다.

모집된 환자 수는 47명부터 175명까지 다양하며, 평균 환자 수는 91.8명(91.8±34.032)이다. 연구에 포함된 환자들의 연령 범위는 18세부터 80로 넓다. 董林林(2020)28에서는 환자군의 평균 연령만 언급되었으며, Liu et al.(2021)31에서는 환자의 baseline characteristics에 대한 연령의 평균 및 표준편차 언급 없이 모집조건만 언급되었다.

3) 평가 지표 분석표

결과 측정은 연구마다 상이했는데, 대부분의 연구에서 참가자의 자기보고식(self-report) 방법으로 데이터가 수집되었다. 피로 중증도 평가도구로는 CIS, MFI-20, FSS, ChFS, FAS, FS-14가 사용되었으며, 이 중 가장 많이 활용된 평가도구는 ChFS21,22,27,32-35와 FS-1423-26,29-31로 각각 총 7편의 논문에서 사용되었다. 중국에서 진행된 연구들에서 가장 많이 사용된 평가도구는 FS-14로, 총 7편의 논문에서 사용되었다. 삶의 질 측정도구로는 EQ-5D-5L, SF-36, WHO QoL이 있으며, 이 중 SF-36이 가장 많이 사용되었고 총 4편22,30,32,33의 논문에서 언급되었다. 2편21,35의 논문에서는 수면과 관련된 평가도구로 PSQI 혹은 ISI를 사용하였으며, 그 외에 3편31,33,35의 논문에서는 SAS, SDS, BDI, CGI 등과 같은 평가지표들을 추가로 사용하였다. 이 외에 RCT 연구들에서 사용된 객관적인 평가지표는 염증인자, 면역인자 등을 분석한 biochemical analysis였으며, 총 7편22,25,26,29,32,34,35의 논문에서 사용되었다. 특이한 평가방법으로는 심부열 적외선체열검사(medical infrared thermography)를 활용해 얼굴(머리), 흉부 및 虛里부위(좌측 유방 아래 제4,5 갈비뼈 사이의 심부)의 심부열 온도를 측정하여 치료군과 대조군 각각의 치료 전후 변화량을 구하여 비교하는 것이 있었으며, 1편23의 논문에서 사용되었다.

4) 중재 분석

최종 선정된 15편의 논문 중 중재를 한약으로 한 논문은 13편, 단일 한약재 혹은 식물 추출물을 사용한 논문은 나머지 2편34,35이다. 본 연구에 포함된 논문들에서 사용된 처방은 十全大補湯, 四君子湯, 升陷湯, 黑茸胶囊, 柴胡桂枝湯, 心神安胶囊, 逍遙散, 清暑益氣湯, 瓜參湯, 四仁清濕湯, 補氣化痰湯, 益氣養陰湯, 拱辰丹, 雙和湯이 있다. 四君子湯22,33과 柴胡桂枝湯25,31은 각각 2편의 논문에서 연구되었으며, 그 외 처방들은 모두 각 1편의 논문에서 연구되었다. 추출된 데이터는 표에 자세하게 제시되어있다(Table 1, 2). 대부분 논문들에서 치료군의 환자들은 치료기간 동안 중재로 선택된 한약 한 가지만 복용하였으나, Wu et al.(2022)30은 질환의 단계를 3단계로 구분하여 환자들에게 초기에는 四仁清濕湯, 중기에 補氣化痰湯, 마지막으로 益氣養陰湯을 순차적으로 투여하였다. Choi et al.(2024)32에서는 모집된 환자군을 拱辰丹군, 雙和湯군 두 치료군과 위약을 복용한 대조군, 총 세 그룹으로 나누어 치료효과를 비교하였다.

대부분의 논문에서 치료군의 중재한약이 대조군의 약에 비해 primary outcome 혹은 총유효율(total effective rate, TER) 평가항목에 있어 유의한 개선효과를 보였다고 보고하였으나, 4편21,23,32.35의 논문에서는 치료군과 대조군 간의 유의한 치료 효과 차이가 없다고 보고되었다. Shin et al.(2021)21에서는 十全大補湯과 위약군을 비교했을 때 primary outcome인 CIS에서 유의한 변화를 보이지 않았으나(P=0.210), FSS, ChFS, QBYY-Q에서는 대조군에 비해 유의한 개선효과를 보였다고 보고하였다. Li et al.(2023)23은 升陷湯과 비타민을 같이 복용한 군과 비타민 단독 복용군을 비교했을 때 총유효율 항목에서 유의한 효과를 보이지 않았으나(P>0.05), FS-14 평가지표와 적외선체열검사 항목에서는 대조군에 비해 유의한 개선효과를 보였다고 보고하였다(P<0.05). Choi et al.(2024)32에서는 拱辰丹군, 雙和湯군을 각각 대조군인 위약군과 비교하였을 때 FSS, MFI-20, ChFS, biomarkers 모두 대조군에 비해 유의한 효과가 없다고 보고하였다. 다만 SF-36의 일부 항목들에서 대조군에 비해 치료군이 유의한 개선을 보였다고 보고하였다. Sung et al.(2020)35은 인삼 한약재 단독 사용군과 위약군을 비교하였는데, 모든 항목에 있어서 유의한 개선효과를 보이지 않았다고 보고하였다.

5) 이상 반응

이상 반응에 관한 조사는 총 10편1,2,6,7,10-15의 논문에서 이루어졌으며, 언급된 이상 반응은 경미하거나 약과 관련 없는 증상들이었다. 보고된 증상들은 홍조, 두통, 속쓰림, 편두통, 피부염, 오심, 하복통, 현훈, 설사, 감기, 골절, 치통, 상기도 감염 등이다. 이상 반응에 대해 아예 언급이 없던 논문은 5편(33%)이며, Li et al.(2022)29은 이상 반응 연구방법에 대해 언급하였으나 결과를 반영하지 않았다.

3. 비뚤림 위험 평가(Fig. 2)

Fig. 2

Risk of bias graph and summary.

선정된 15편의 논문은 Cochrane RoB 2 도구를 통해 비뚤림 위험 평가를 진행하였다.

1) 무작위 배정

선정된 15편의 논문 중 8편(53.3%)은 무작위 배정에 대해 언급은 하였으나 정확한 무작위 배정 방법 및 배정순서 은닉에 대한 언급이 없어 Some concerns로 평가되었다. 나머지 7편(46.7%)의 논문에서는 무작위 배정 및 배정 순서 은닉에 대한 구체적인 설명이 언급되어 Low risk로 평가되었다.

2) 의도한 중재에서 이탈

1편(6.7%)의 논문은 의도한 중재에서 탈락한 대상자를 통계에서 제외하고 분석하여 High risk로 평가되었다. 그 외에 선정된 15편 논문 중 4편(26.7%)에서는 중재 배정에 있어 연구대상자 및 중재 제공자의 눈가림 여부가 언급되어 있지 않아 Some concerns로 평가되었다. 나머지 10편(66.7%)의 논문은 Low risk로 평가되었다.

3) 중재 결과 자료의 결측

선정된 15편의 논문 중 1편33은 중도 탈락률이 17.3%, 다른 1편34은 7.9%로, 둘 다 연속변수 중재에서 결측이 5% 이상이었다. 따라서 총 2편(13.3%)의 논문은 연구의 비뚤림 위험성이 있다고 판단되어 High risk로 평가되었다. 그 외 13편(86.7%)의 논문은 결측이 없거나 혹은 결측이 있으나 4.7%로 큰 비뚤림을 일으키지 않을 것으로 판단되어 Low risk로 판단되었다.

4) 중재 결과 측정

선정된 15편의 논문 중 중재 결과 평가자의 중재 상태 눈가림에 대해 언급이 되어 있지 않은 논문 7편(46.7%)은 High risk로 평가되었으며, 그 외 8편(53.3%)의 논문은 중재 결과 평가자의 중재 상태 눈가림이 잘 되어있어 Low risk로 평가되었다.

5) 보고된 연구결과 선택

총 8편(53.3%)의 논문은 분석 전 중재 결과 자료 눈가림 해제에 관한 언급이 없거나 데이터의 다중 적격 분석 의도를 보고하고 있지 않아 비뚤림 위험성이 Some concerns로 평가되었다. 그 외 7편(46.7%)의 논문은 Low risk로 평가되었다.

6) 전반적인 비뚤림

위의 전반적인 비뚤림 항목을 종합하여 평가하였을 때, High risk에 해당하는 논문은 총 9편(60%)이었으며, Some concerns는 1편(6.7%), Low risk는 총 5편(33.3%)에 해당했다.

4. 메타 분석 결과

앞서 선정된 논문들의 평가지표들을 바탕으로 이질성과 효과의 유의성 분석을 시행하였다. 주요하게 사용된 평가지표는 총유효율로, 가장 첫 번째로 분석하였으며, 이차적 평가지표로는 ChFS, FS-14를 분석하였다. 포함된 논문 중 치료 기간동안 2회 이상에 걸쳐 평가한 논문의 경우, 가장 긴 중재 치료 기간을 택하였으며, 추적관찰 기간은 제외하고 치료 종료까지의 결과값만 포함하였다.

1) 총유효율

총유효율을 평가지표로 사용한 논문은 총 10편으로, 치료군이 대조군에 비해 1.24배 높았으며, 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 문헌 간의 통계적 이질성은 I²=61%로 이질성이 높았다(N=10, RR : 1.24, 95% CI 1.17 to 1.32, P<0.00001)(Fig. 3-1).

Fig. 3-1

Forest plot of total effective rate.

위 분석에서 높은 이질성을 보여 대조군의 치료제 종류에 따라 하위분석을 시행했다. 한약치료군과 양약만 사용한 대조군을 비교한 논문은 총 2편이며, 치료군이 대조군에 비해 통계적으로 유의한 개선효과를 보였다. 통계적 이질성은 I²=50%로 중간정도의 이질성을 보였다(N=2, RR : 1.17, 95% CI 1.04 to 1.31, P=0.007)(Fig. 3-2).

Fig. 3-2

Forest plot of total effective rate with non-herbal medicine.

대조군으로 한약을 사용한 논문은 총 6편으로, 하위분석을 시행했을 때 치료군이 대조군에 비해 1.19배 유의한 개선효과를 보였다. 통계적 이질성은 I²=6%로 낮았다(N=6, RR : 1.19, 95% CI 1.11 to 1.28, P<0.00001)(Fig. 3-3).

Fig. 3-3

Forest plot of total effective rate with herbal medicine.

2) ChFS

ChFS를 평가지표로 사용한 논문은 총 7편이며, 그중 변화량값을 보고한 논문 4편을 분석하였다. Choi et al.(2024)32에서는 치료군으로 拱辰丹군과 雙和湯군 두 그룹이 언급되어, 이 중 拱辰丹군을 대표로 메타분석을 시행하였다. ChFS 점수에 있어 치료군은 대조군에 비해 큰 감소를 보였다. 그러나 변화값은 통계적으로 유의하지 않았으며, 통계적 이질성은 I²=62%로 높았다(N=4, MD: -2.18, 95% CI -5.07 to 0.72, P=0.14)(Fig. 4-1).

Fig. 4-1

Forest plot of Chalder’s fatigue scale.

이에 ChFS 평가지표의 측정척도에 따라 하위분석을 시행했으며, Likert scale로 0~3점으로 평가한 논문 2편이 포함되었다. ChFS 점수에 있어 치료군은 대조군에 비해 감소를 보였으나 통계적으로 유의하지 않았다. 문헌 간의 통계적 이질성은 I²=0%로 낮았다(N=2, MD : -1.28, 95% CI -2.88 to 0.32, P=0.12)(Fig. 4-2).

Fig. 4-2

Forest plot of Chalder’s fatigue scale with Likert scale (0~3).

3) FS-14

아래 분석에 포함된 논문은 치료 후 FS-14 평가척도의 최종값을 보고한 논문 6편이다. 치료군은 대조군에 비해 FS-14점수가 낮은 경향을 보였고, 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 문헌 간의 통계적 이질성은 I²=88%로 높았다(N=6, MD : -1.53, 95% CI -1.81 to -1.24, P<0.00001)(Fig. 5-1).

Fig. 5-1

Forest plot of fatigue scale-14.

이에 1994년도에 발표된 CDC 진단기준을 통해 CFS로 진단받은 환자들을 연구한 논문 4편을 하위분석하였다. 치료군은 대조군에 비해 낮은 FS-14 점수를 보였으며, 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 문헌 간의 통계적 이질성은 I²=40%로 낮았다(N=4, MD : -1.74, 95% CI -1.88 to -1.60, P<0.00001)(Fig 5-2).

Fig. 5-2

Forest plot of fatigue scale-14 with CDC criteria.

IV. 고 찰

CFS는 6개월 이상 지속되는 심각한 만성피로와 함께 신체적 활동 후 24시간 이상 지속되는 불쾌감, 수면장애, 기억력 및 집중력 이상, 근육통 및 관절통, 인후통 등의 증상 때문에 일상활동 및 업무에 지장이 나타나는 증후군이다. 원인과 기전은 아직 명확하지 않으며 여러 가지 가설들 제시되고 있다. 바이러스 등에 의한 감염, 우울증, 불안, 대사이상이나 내분비계 이상 등 여러 가지 원인들이 논의되고 있다.

한의학에서는 CFS를 여러 가지 진단명으로 명명하고 있으며, 그중 특히 虛勞로 진단해 볼 수 있다. 변증은 臟腑辨證, 氣血津液辨證, 四象人辨證 등 다양하게 이루어지는데, 중국과 한국에서는 대부분 臟腑辨證이나 氣血津液辨證으로 이루어지며, 많이 연구된 변증들은 心脾兩虛, 肝鬱脾虛, 肝腎陰虛, 肝氣鬱結, 脾胃氣虛, 氣血兩虛, 脾腎陽虛, 脾虛濕困 등이다.

본 연구에 포함된 논문의 출간연도를 살펴보면 매년 3~4편의 논문이 꾸준히 출간되었음을 알 수 있다. 또한 2024년 8월까지도 새로운 논문이 계속해서 나왔다는 점에서 CFS에 대한 연구자들의 관심이 지속되고 있다고 추정해 볼 수 있다. 다만 국내논문은 2020년, 2021년, 2024년 단 3편으로 CFS에 대한 활발한 연구는 이루어져있지 않았다.

선택된 논문들을 CFS 환자군 모집 시기로 구분하였을 때, 2020년 이전인 논문은 총 7편21,25,28,30,31,34,35, 2020년 이후인 논문은 6편22,24,26,29,32,33, 2020년 이전부터 2020년도 이후까지 환자가 모집된 논문은 총 2편23,27이다. 2020년 이후 모집된 환자군의 CFS 변증을 살펴보면 脾虛, 脾腎兩虛, 心脾兩虛, 氣陰兩虛로 모두 虛證으로 변증되었다. 반면 환자 모집시기가 2020년 이전인 논문들의 경우 肝鬱脾虛 2편25,31, 脾虛濕熱 1편28으로, 변증 치료 시 虛實을 같이 치료하는 방향으로 연구되었다. 국내 연구에서는 한의학적 변증을 진행하지 않았고, 변증은 모두 중국 연구 논문에서 이루어졌다. 변증 유형은 기존에 알려진 변증을 바탕으로 이루어졌다.

중의학에서는 肝은 감정, 스트레스와 관련이, 脾胃는 전신의 氣血 운화기능과 관련이 있다고 보고 있으며36,37, 오장 중 脾胃가 특히 감염, 장내미생물군, 면역과 관련성이 있다고 보고한다33. COVID-19로 인해 2020년 1월부터 2022년 5월까지 전 세계적으로 5억 1,900만 명 이상이 SARS-CoV-2에 감염되어 건강이상을 겪었으며, 완치 판정 후에도 90% 이상이 후유증을 겪었다고 보고된다38. 대표적인 증상으로 극심한 피로감을 포함한 CFS 유사 증상들이 다수이다39. 본 연구에 포함된 논문들 중 환자 모집기간이 2020년도 이후인 논문들에서는 CFS의 발병기전을 스트레스, 감정적 원인, 정신적 원인으로 인한 신체적 증상보다는 면역이상을 동반한 脾胃虛로 보았다. 이는 팬데믹으로 인해 다수의 인원이 면역이 없는 상태에서 반복적으로 감염에 노출되는 경우가 흔했고, 그로 인해 면역계 이상이 유발되었다고 보았기 때문으로 사료된다. 肝鬱증상과 脾虛증상이 같이 나타나는 虛實夾雜 형태로 보기보다는 만성 虛損病으로 보는 이유 또한, 장기간의 팬데믹 상황으로 일상생활의 제약이 나타나면서 건강한 삶 유지에 영향을 미쳤기 때문이라고 사료된다.

CFS 한의임상진료지침에 따르면 補中益氣湯, 逍遙散, 歸脾湯, 蔘苓白朮散, 八珍湯, 六味地黃湯, 小柴胡湯 등이 변증 결과에 따라 치료약으로 사용되고 있으며, 이 중 補中益氣湯이 가장 많고, 이어 雙和湯, 十全大補湯, 歸脾湯, 八物湯, 拱辰丹, 逍遙散 등의 순서로 자주 처방된다고 보고하였다5.

본 연구에 포함된 논문에 따르면 十全大補湯21, 拱辰丹32, 雙和湯32은 위약군에 비해 유의한 개선효과를 보이지 않았다. 이는 연구에 모집된 환자 수가 부족하며, 눈가림 성공 여부 평가 등이 이루어지지 않아 기존 결과5와 다르게 나온 것으로 추정된다.

柴胡桂枝湯을 중재한약으로 연구한 논문25에 따르면 CFS 발병원인을 정신적 불균형으로 보고 肝鬱脾虛로 변증하여 치료한 것이며, 기존에 肝鬱脾虛 치료약으로 사용되었던 逍遙散과 효과를 비교하여 유의한 개선효과를 보였기 때문에 肝鬱脾虛 CFS 환자군에게는 추후 柴胡桂枝湯도 활용해 볼 수 있을 것으로 사료된다. 心神安胶囊26의 경우 人蔘歸脾丸 대조군과 비교하였을 때 CFS에 유의한 개선효과가 있다고 보고하였다. 人蔘歸脾丸은 CFS 한약치료로 많이 사용되어오던 歸脾湯5과 구성이 유사하며, 氣血 보충 및 脾虛 개선효과가 있다26.

메타분석은 피로평가척도 중 가장 많이 연구된 ChFS와 FS-14, 그리고 총유효율 평가도구를 사용한 논문들로 선별하여 진행하였다. 모두 이질성이 높게 분석되어 추가로 하위분석을 시행하였고, 이후 이질성이 경감되었다. ChFS의 경우 논문마다 Likert scale의 점수를 다르게 선정하여 연구한 것이 논문 간의 이질성을 일으켰을 것으로 사료된다. FS-14의 경우 환자를 모집할 때 각 연구마다 사용한 CFS의 진단기준에 차이가 있다는 점이 이질성에 영향을 미친 것으로 사료된다. 총유효율의 경우 대조군을 ‘양약 단독치료군’과 ‘치료효과가 유효하다고 발표된 CFS 한약치료군’으로 분류하여 2가지 하위분석을 시행하였으며, 2가지 하위분석 시행 후 모두 이질성이 경감되었다. 즉 이는 중재한약치료가 양약 혹은 기존 사용되어왔던 한약에 비해 유의한 개선효과가 있으며, 본 연구에 포함된 중재한약치료가 CFS 환자들에게 효과적임을 나타낸다.

본 연구에 선택된 논문들의 비뚤림 위험 평가를 하였을 때 단 5편21,30-32,35만이 Low risk로 평가되었으며, 1편22은 Some concerns, 그 이외 9편23-29,33,34은 High risk로 평가되었다. 선택된 논문의 반 이상이 비뚤림 위험이 높았는데, 이는 대다수가 눈가림에 대한 정확한 언급이 없어서 결과 측정의 비뚤림 위험성이 높아진 것이며, 때문에 근거수준은 낮음으로 평가되었다. 따라서 향후 연구에서는 무작위 배정 시 배정 순서 은닉, 중재 시행 및 평가 시 중재 결과 평가자의 눈가림 등을 시행하고, 무작위 배정 방법을 언급하여 근거수준과 연구의 신뢰도를 높일 필요가 있다고 사료된다.

본 연구의 한계점은 설정한 논문 검색 기간이 짧았으며, 연구에 포함된 논문들의 모집 환자 수가 적었다는 점이다. 또한 15편의 논문 중 3편21,32,35을 제외한 나머지는 모두 중국에서 이루어진 연구였는데, 우리나라와 중국의 의료체계, 문화, 생활환경 등에 차이가 있다는 점, 그리고 포함된 논문들의 연구를 질적 평가하였을 때 전반적으로 낮게 평가되었다는 점이 한계점이다. 마지막으로 평가척도를 기준으로 메타분석을 시행하였을 때 모두 이질성이 높아 하위분석을 시행하였으나, 하위분석을 한 논문 수가 적었다는 점 또한 한계점이다. 따라서 향후 CFS의 한약 치료 효과에 대한 고찰연구를 진행할 시, 국내에서 이루어진 논문들이 많이 포함되어야 하며, RCT 논문들의 눈가림이나 배정순서 은닉 등의 항목이 잘 이루어진 질 높은 연구논문들을 대상으로 한 분석이 필요하다. 또한 더 긴 문헌 검색 기간이 필요하며, 더 많은 연구환자 수를 가진 논문들과 이질성이 낮은 논문들을 대상으로 연구할 필요성이 있다.

기존 CFS 한의임상진료지침 및 고찰 연구가 이루어진 이후, COVID-19라는 팬데믹이 발생하여 전 세계인의 건강에 영향을 미쳤으며, 팬데믹 후유증으로 CFS 유사 증상이 주증상으로 보고되었고 CFS 유병률이나 치료 등에 영향을 미칠 수 있다는 가능성이 제기되었다40. CFS의 명확한 진단기준은 아직까지 없으나 바이러스 감염과 관련이 되어있다고 보고 많은 연구들이 이루어지고 있다17,18. 이에 COVID-19 팬데믹 이후 CFS의 한약치료에 대한 연구동향과 치료 변화를 확인하였다는 점, 새롭게 연구된 한약치료들이 유의한 효과가 있다는 점에서 본 연구의 의의가 있다.

V. 결 론

본 연구에서 COVID-19 팬데믹 이후 CFS 환자에 대한 한약 치료의 연구 동향을 분석한 결과, 팬데믹 이전 CFS 환자들의 한약치료는 肝鬱脾虛, 즉 虛實을 같이 치료하는 방향성이었다면, 팬데믹 이후에는 면역이상 관점에서 脾虛로 바라보고 치료한 경향성을 보였음을 알 수 있었다. 또한 새롭게 제시된 한약 치료는 CFS 환자들의 피로도 개선 및 삶의 질 향상에 긍정적인 영향을 미쳤다는 것을 보여주었다. 다만 본 연구에서 보여진 논문 간의 높은 이질성, 평가 및 치료방법에 대한 표준화 부족, 높은 비뚤림 위험성 등이 이를 개선한 추가 연구가 필요함을 시사한다. 향후 CFS에 대한 한약 혹은 한방치료에 관한 연구 시 비뚤림 위험을 줄이고, 연구 간의 이질성을 낮추기 위한 표준화된 진단기준, 평가 지표 및 중재한약의 사용 등이 요구된다.

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Appendices

【Supplement 1】

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Author	Study design	Country	Subject /diagnosis	Intervention	Control
Shin21 (2021)	RCT	Korea	CFS*	十全大補湯	Placebo granules

Pan22 (2024)	RCT	China	CFS (脾虛)	四君子湯	Placebo granules

Li23 (2023)	RCT	China	CFS (氣虛)	升陷湯+ Multi-dimensional element tablet	Multi-dimensional element tablets

臧大伟24 (2023)	RCT	China	CFS (脾腎兩虛)	黑茸胶囊 (Heirong capsule)	Yihechun capsules +Five Elements Music Therapy

盛成和25 (2020)	RCT	China	CFS (肝鬱脾虛)	柴胡桂枝湯	逍遙散

周翠兰26 (2022)	RCT	China	CFS (心脾兩虛)	心神安胶囊 (Xinshen’an capsule)	人蔘歸脾丸

陈振念27 (2021)	RCT	China	CFS (肝鬱脾虛)	逍遙散	Vit* C tablets 20 mg +Vit B1 tablets 20 mg +ATP* tablets 20 mg

董林林28 (2020)	RCT	China	CFS (脾虛濕熱)	清暑益氣湯	Nodikon

Li29 (2022)	RCT	China	CFS (氣陰兩虛)	瓜參湯	生脈飮 (Shengmai Decoction)

Wu30 (2022)	RCT	China	CFS	Step Therapy 1. 化濕 : 四仁清濕湯 2. 補氣 : 補氣化痰湯 3. 養陰 : 益氣養陰湯	甘麥大棗湯

Liu31 (2021)	RCT	China	CFS (肝鬱脾虛)	柴胡桂枝湯	Placebo granules

Choi32 (2024)	RCT	Korea	CFS	1. 拱辰丹 (GJD)+雙和湯 (SHT) placebo granules 2. GJD placebo granules+SHT	GJD placebo granules +SHT placebo granules

Dai33 (2024)	RCT	China	CFS (脾虛)	四君子湯	Placebo granules

Kan34 (2021)	RCT	China	CFS	Cistanche (炙). Broiled stem of Cistanche deserticola Y. C. Ma. +Ginkgo (炒). Roasted seed of Ginkgo biloba L. Extracts	Placebo granules

Sung35 (2020)	RCT	Korea	CFS	Korean red ginseng (乾). Dried root of steamed Panax ginseng C.A. Meyer.	Placebo granules

Table 2

Characteristics of Included Studies Based on Outcome Measurement and Results

Author	Outcome measurement	Results ((I) vs (C))
Shin21 (2021)	1. CIS* 2. VAS* 3. FSS* 4. ChFS* 5. EQ-5D-5L* 6. PSQI-K* 7. QBYY-Q*	1. no significant intergroup difference (P=0.210) 2. -36.2±23.4 vs -21.4±23.8 (P=0.001) 3. -1.6±1.2 vs -1.0±1.3 (P=0.020) 4. -22.9±19.0 vs -11.6±16.5 (P=0.004)** 5. no statistical significance after 8 wks 6. no statistical significance after 8 wks 7. significantly improved (P=0.043)

Pan22 (2024)	1. Clinical Total Effective Rate 2. The fatigue symptom score 3. TCM syndrome score 4. ChFS 5. SF-36* 6. EQ-5D-5L 7. Serum levels	1. 94.44% vs 77.78% (P<0.05) 2. significantly improved (P=0.041) 3. each group showed significant improvement after treatment (P<0.05) 4. 13.11±4.42 vs 15.51±4.52 (P<0.05) 5. 90.37±8.39 vs 85.99±10.98 (P<0.05) 6. 80.19±8.67 vs 73.02±7.16 (P<0.05) 7. significantly improved (P<0.05)

Li23 (2023)	1. Clinical Total Effective Rate 2. FS-14* 3. Medical infrared thermography (virtual inner part, head and face part)	1. no significant intergroup difference (P>0.05) 2. 3.04±2.44 vs 4.02±2.48 (P<0.05)** 3. significantly improved (P<0.05)

臧大伟24 (2023)	1. Clinical Total Effective Rate 2. FS-14	1. no significant intergroup difference (P=0.644) 2. 3.400±1.476 vs 4.300±1.208 (P<0.05)**

盛成和25 (2020)	1. Clinical Total Effective Rate 2. FS-14 3. Inflammatory Factor Levels	1. 91.67% vs 62.50% (P=0.016) 2. 9.03±0.21 vs 10.74±0.28 (P<0.01) 3. significantly improved (P<0.05 or P<0.01)

周翠兰26 (2022)	1. Clinical Total Effective Rate 2. FS-14 3. FAS* 4. NK cells, CD3+, CD4+, CD8+, IgA IgM, IgE	1. 87.84% vs 73.97% (P<0.05) 2. 4.37±0.61 vs 5.42±0.75 (P<0.05) 3. 15.03±1.22 vs 17.49±1.76 (P<0.05) 4. significantly improved (P<0.05)

陈振念27 (2021)	1. Clinical Total Effective Rate 2. ChFS 3. FAI*	1. 87.9% vs 66.7% (P<0.05) 2. 6.42±2.46 vs 8.53±2.20 (P<0.05) 3. 112.652±24.30 vs 126.72±26.30 (P<0.05)**

董林林28 (2020)	1. Clinical Total Effective Rate 2. TCM syndrome score 3. ADL*	1. 92.50% vs 72.50% (P<0.05) 2. 8.34±0.81 vs 13.56±1.52 (P<0.05) 3. 86.23±7.04 vs 73.34±7.22 (P<0.05)**

Li29 (2022)	1. Clinical Total Effective Rate 2. TCM syndrome score 3. FS-14 4. IL-6, TNF-α, IgA, IgM, IgG	1. 97.5% vs 82.9% (P<0.05) 2. 3.17±0.82 vs 9.97±2.47 (P<0.05) 3. 4.17±1.21 vs 6.32±0.97 (P<0.05)** 4. significantly improved (P<0.05)

Wu30 (2022)	1. Clinical Total Effective Rate 2. FS-14 3. SF-36	1. 98.0% vs 84.0% (P=0.01) 2. 4.62±1.19 vs 6.00±1.41(P<0.05) 3. 1) PF, RP, BP, GH, VT, SF, MH* : significantly improved (P<0.05) 2) RE*: no significant difference (P=0.98)

Liu31 (2021)	1. FS-14 2. SAS* 3. SDS* 4. TCM syndrome score 5. Clinical Total Effective Rate	after 4 wks 1. 9.00±0.22 vs 10.75±0.27 (P<0.05) 2. 33.54±0.66 vs 39.72±0.70 (P<0.05) 3. 39.06±0.45 vs 44.58±0.53 (P<0.05) 4. 8.03±0.52 vs 11.67±0.71 (P<0.05) 5. 88.89% vs 36.11% (P<0.05)**

Choi32 (2024)	1. FSS(korean vers.) 2. MFI-20* 3. ChFS 4. SF-36 5. SOFA/GP* 6. The fatigue-related biomarkers	1~3. no significant intergroup difference (P>0.05) 4. 1) after 4 wks : GJD group in (SF) (P=0.0118) SHT group in (RE) (P=0.0049) 2) after 6 wks : SHT group in (PF) (P=0.0427), (RE) (P=0.0045) 5. after 4 wks SHT group (P=0.0310)** 6. no significant intergroup difference (P>0.05)

Dai33 (2024)	1. ChFS 2. SF-36(PF) 3. Spleen deficiency scale scoring 4. EQ-VAS* 5. CGI* : CGI-health, and CGI-CFS	1. no significant intergroup difference in ITT analysis (P>0.05) 2. no statistical difference (P>0.05) 3. no statistical difference (P>0.05) 4. no significant intergroup difference in ITT analysis (P>0.05) 5. no statistical difference (P>0.05)

Kan34 (2021)	1. CFS symptom 2. ChFS 3. WHO QoL* 4. SLQQ* 5. Biochemical tests	1. significantly improved (P<0.001) 2. significantly decreased (=improved) (P<0.001) 3. WHO QoL-Q1, Q2, Q3, Q7, Q10, Q16, Q17, Q21, Q26 : (P<0.01)** 4. significantly improved (P<0.01) 5. significantly improved (P<0.05)

Sung35 (2020)	1. VAS 2. FSS 3. ChFS 4. SRI* 5. BDI* 6. ISI* 7. EQ-5D-5L 8. Biochemical tests	1~7. no statistical difference (P>0.05) 8. sub-group analysis 1) initial fatigue VAS<80 mm : greater decline (P=0.040) 2) older than 50 years : greater decline (P=0.044)

I : Intervention, C : Control, CIS : Checklist of Individual Strength, VAS : Visual Analogue Scale, FSS : Fatigue Severity Scale, ChFS : Chalder’s Fatigue Scale, EQ-5D-5L : EuroQoL-Five Dimension scale-Five Level, PSQI-K : Korean version of Pittsburgh Sleep Quality Index, QBYY-Q : Qi Blood Yin Yang Deficiency Questionnaire, SF-36 : Short Form Health Survey-36, FS-14 : Fatigue Scale-14, FAS : Fatigue Assessment Scale, FAI : Fatigue Assessment Instrument, ADL : Activities of Daily Living, PF Physical Function, RP : Role-Physical, BP : Bodily Pain, GH : General Health, VT : Vitality, SF : Social Function, MH : Mental Health, RE : Role-Emotional, SAS : Self-rating Anxiety Scale, SDS : Self-rating Depression Scale, MFI-20 : Multidimensional Fatigue Inventory-20, SOFA/GP : The Korean Version of Schedule of Fatigue and Anergy/General Physician, EQ-VAS : EuroQoL Questionnaire-Visual Analogue Scale, CGI : Clinical Global Impression, WHO QoL : the World Health Organization’s Quality of Life Questionnaire, SLQQ : Sexual Life Quality Questionnaire, SRI : Stress Response Inventory, BDI : Beck Depression Inventory, ISI : Insomnia Severity Index

^**

significantly improved=intervention group showed significant improvements than control group

	Searches	Results
#1	chronic [TIAB] AND “fatigue syndrome” [TIAB]	1423

#2	myalgic [TIAB] AND encephalomyelitis [TIAB]	871

#3	“systemic exertion intolerance disease” [TIAB]	17

#4	#1 OR #2 OR #3	1449

#5	“Plants, Medicinal”[MH] OR “Drugs, Chinese Herbal”[MH] OR “Medicine, Chinese Traditional”[MH] OR “Medicine, Kampo”[MH] OR “Medicine, Korean Traditional”[MH] OR “Herbal Medicine”[MH] OR “traditional Korean medicine”[TIAB] OR “traditional Chinese medicine”[TIAB] OR “traditional oriental medicine”[TIAB] OR “Kampo medicine” [TIAB] OR “medicinal plants”[TIAB] OR herb[TIAB] OR prescription[TIAB] OR decoction[TIAB] OR tang[TIAB] OR capsule[TIAB] OR powder[TIAB] OR botanic [TIAB]	148,725

#6	“randomized controlled trial”[PT] OR “controlled clinical trial”[PT] OR randomized[TIAB] OR placebo[TIAB] OR “drug therapy”[SH] OR randomly[TIAB] OR trial[TIAB] OR groups[TIAB]	1,402,624

#7	animals[MH] NOT humans[MH]	516,020

#8	#4 AND #5 AND #6 NOT #7	23

	Searches	Results
#1	‘chronic fatigue syndrome’/exp OR (chronic:ab,ti AND fatigue:ab,ti AND syndrome:ab,ti)	12,306

#2	‘myalgic encephalomyelitis’/exp OR (myalgic:ab,ti AND encephalomyelitis:ab,ti)	10,938

#3	‘systemic exertion intolerance disease’/exp OR (systemic:ab,ti AND exertion:ab,ti AND intolerance:ab,ti AND disease:ab,ti)	10,916

#4	#1 OR #2 OR #3	12,317

#5	‘medicinal plant’/exp OR ‘medicinal plant’:ab,ti OR ‘herbaceous agent’/exp OR ‘herbaceous agent’:ab,ti OR ‘chinese medicine’/exp OR ‘chinese medicine’:ab,ti OR ‘kampo medicine’/exp OR ‘kampo medicine’:ab,ti OR ‘kampo medicine (drug)’/exp OR ‘kampo medicine (drug)’:ab,ti OR ‘korean medicine’/exp OR ‘korean medicine’:ab,ti OR ‘herbal medicine’/exp OR ‘herbal medicine’:ab,ti OR ‘oriental medicine’/exp OR ‘oriental medicine’:ab,ti OR herb/exp OR herb:ab,ti OR prescription:ab,ti OR decoction:ab,ti OR tang:ab,ti OR capsule:ab,ti OR powder:ab,ti OR botanic:ab,ti	247,571
#6	‘crossover procedure’:de OR ’double-blind procedure’:de OR ’randomized controlled trial’:de OR ’single-blind procedure’:de OR (random* OR factorial* OR crossover* OR cross NEXT/1 over* OR placebo* OR doubl* NEAR/1 blind* OR singl* NEAR/1 blind* OR assign* OR allocat* OR volunteer*):de,ab,ti	837,341

#7	#4 AND #5 AND #6	92

	Searches	Results
#1	(TX chronic AND TX fatigue AND TX syndrome) OR (TX chronic fatigue syndrome OR TX myalgic encephalomyelitis OR TX myalgic encephalitis OR TX systematic exertion intolerance disease OR TX me/cfs))	34

#2	SU “Herbal Medicine” OR SU “Herbal Drugs” OR SU herbs OR SU “Herbal Preparations” OR SU herbalism OR SU “Traditional Medicine Korean” OR SU “Traditional Medicine Chinese” OR SU “Kampo Medicine” OR SU Kampo OR SU “Medicine Kampo” OR SU “Traditional Medicine Oriental” OR TX “herbal medicine” OR TX “medicinal plants” OR TX herb* OR TX “traditional Chinese medicine” OR TX “traditional Korean medicine” OR TX Kampo OR TX “Oriental medicine” OR TX prescription OR TX decoction OR TX tang OR TX capsule OR TX powder OR TX botanic	5,869

#3	#1 AND #2	7

	Searches	Results
#1	(만성피로) (한약\|약초\|본초\|탕\|환\|산)	0
#2	(근육통성 뇌염), 근육통성 뇌척수염 (한약\|약초\|본초\|탕\|환\|산)	0

#3	(전신성 활동불능증) (한약\|약초\|본초\|탕\|환\|산)	0

	Searches	Results
#1	(만성피로증후군\|total) OR (근육통성 뇌염\|total)) OR (근육통성 뇌척수염\|total)) OR (전신성 활동불능증\|total)) OR (만성 피로 증후군\|total)) OR (근육통성뇌염\|total)	13

#2	(한약\|total) OR (약초\|total)) OR (본초\|total)) OR (탕\|total)) OR (환\|total)) OR (산\|total)	45,874

#3	>#1 AND #2	10

	Searches	Results
#1	(만성피로증후군) (한약\|약초\|본초\|탕\|환\|산)	0

#2	만성피로증후군 \| 전신성 활동불능증 \| 근육통성 뇌염 \| 만성피로증후군) 주제분류 : 의약학, 기타 발행연도 : 2020, 2021, 2022, 2023	9