폐암에 대한 육군자탕 가미방 보조치료의 효능과 안전성 : 체계적 문헌고찰 및 메타분석 프로토콜
Efficacy and Safety of Modified Yukgunja-Tang as an Adjuvant Therapy for Lung Cancer: Protocol for a Systematic Review and Meta-Analysis
Article information
Abstract
Objectives:
This systematic review aims to assess the efficacy of Yukgunja-tang (YGJT) and its modified formulations as adjunctive treatments for lung cancer.
Methods:
We will search 10 major databases, including MEDLINE, EMBASE, and Cochrane Library, for parallel-group randomized controlled trials that compared YGJT combined with anti-tumor therapy to anti-tumor therapy alone or with placebo. Studies involving other traditional East Asian treatments will be excluded. Risk of bias will be assessed with the Risk of Bias 2 tool, and certainty of evidence will be evaluated using the GRADE system. This protocol was registered on PROSPERO (CRD42024619038).
Results:
This review will synthesize data on the effects of YGJT on primary and secondary outcomes, including clinical symptoms, immune function, and adverse events.
Conclusions:
The review will provide evidence on the clinical effectiveness and safety of YGJT as an adjunctive treatment for lung cancer, contributing to future research and clinical practice.
I. 서 론
폐암은 전 세계적으로 가장 흔하게 진단되는 암이며, 사망률이 암 중에서 가장 높다1. 폐암의 표준 치료는 수술과 방사선 요법, 항암치료, 면역요법, 표적치료를 중심으로 이루어진다2,3. 그러나 여전히 폐암은 아직 치료율에 있어 완치 혹은 관해율이 낮게 유지되고 있고, 암 자체와 치료 과정에서 동반되는 어려움으로 환자의 삶의 질을 현격하게 떨어뜨린다3,4. 폐암은 사망률이 가장 높은 암으로 기도, 폐, 기관지암으로 인한 전 세계 의료 비용 또한 모든 암 중 가장 높고 3.9조 달러에 달한다5. 이에 표준 치료를 보충하고자 하는 목표로 보완대체의학 치료법이 주목을 받고 있다.
육군자탕은 원나라 1345년 세의득효방에서 인삼, 감초, 복령, 백출, 진피, 반하로 구성되어 健脾补气,和中化痰 하는 약물로서 비위허약을 치료하는 처방으로 처음 제시되었다6. 육군자탕은 다양한 위장 증상을 치료하기 위해 아시아에서 널리 쓰여왔는데, 주로 기능성 소화불량에 대하여 임상연구와 체계적 문헌고찰이 다수 이루어져 치료 효과를 보고해 왔다7. 암 환자에서도 육군자탕은 항암치료를 진행할 때 환자가 불편감을 느끼는 위장관 증상을 호전시킨다는 연구와 체계적 문헌 고찰을 위주로 보고되어 왔다8,9. 그러나 몇몇 전임상 연구와 임상 연구에서 육군자탕은 위장관 증상 외에도 항종양 효과와 면역에 대한 조절 효과가 입증되어 왔다10,11. 이는 육군자탕이 암 환자 치료에 있어 위장관 증상 외에 복합적인 측면에서 활용될 수 있음을 보여준다.
폐암 치료에 있어 육군자탕을 사용하는 임상 연구에 대한 체계적 문헌고찰은 아직 수행되지 않았다. 이에 본 연구에서는 폐암 치료에 있어 육군자탕의 효과와 안전성을 평가하기 위해 무작위 대조군 연구에 대하여 체계적 고찰 및 메타분석을 시행하고자 한다.
II. 대상 및 방법
1. 연구 등록
본 연구의 프로토콜은 PROSPERO에 등록되었다(등록 번호 : CRD42024619038). 본 연구는 Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis(PRISMA)12와 PRISMA extension for Chinese Herbal Medicines(CHM) 202013, Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions14를 준수하여 진행할 예정이다.
2. 선정 기준
1) 연구 대상
본 연구에서는 폐암으로 진단받은 환자를 대상으로 한 연구를 포함하며, 연령이나 성별과 같은 환자의 특성에 대한 제한은 두지 않는다.
2) 중재 및 비교군
육군자탕 가미방을 대상으로 한 연구를 포함한다. 육군자탕 가미방은 주요 약재인 인삼, 백출, 복령, 감초, 반하, 진피를 포함한 처방을 대상으로 하며 “육군자”, “Yukgunja”, “Liujunzi”, “Rikkunshi” 등의 이름을 포함한 처방으로 정의한다. 기존 처방을 기반으로 추가적인 약재가 포함된 경우에도 연구 대상에 포함하며, 약재의 총 개수 제한은 두지 않는다. 예를 들어, 육군자탕의 가미방 중 대표적인 처방인 향사육군자탕의 경우 주요 6가지 약재에 목향과 사인이 추가된 처방으로, 위 기준에 부합하므로 대상 연구로 포함하며, 검색의 민감도 향상을 위해 검색 전략에도 포함하였다.
또한 육군자탕 관련 이름을 포함한 처방 중 주요 약재의 변경이 있을 경우 한의학적으로 유사한 효능을 가지며 기존 문헌에 근거가 언급된 경우 배제하지 않는다. 예를 들어, 인삼 대신 당삼15 혹은 태자삼16, 백출 대신 창출17 등으로 대체하여 사용하는 사례가 보고된 바 있으며, 이러한 경우에는 육군자탕의 주요 약재를 포함한 것으로 간주하여 연구 대상에 포함한다.
중재군은 육군자탕 가미방에 항암치료, 즉 수술, 면역요법, 표적치료, 화학요법, 방사선 치료, 세포 치료 등을 병행한 경우를 포함한다. 대조군은 항암치료 단독 혹은 항암치료를 하면서 육군자탕 가미방의 위약을 병행한 경우를 포함한다. 중재군 또는 대조군에서 증상 관리를 위한 약물 병행은 허용한다. 중재군 또는 대조군에서 다른 한약 혹은 한의 치료를 병행한 경우는 배제한다.
3) 결과 지표
(1) 일차결과지표
일차결과지표에는 객관적 반응률, 질병 조절률, Karnofsky 수행 상태(Karnofsky Performance Status, KPS) 점수를 포함한다. 객관적 반응률은 완전 반응 또는 부분 반응을 달성한 환자의 비율로 정의되며 질병 조절률은 완전 반응, 부분 반응, 그리고 안정 병변을 포함하는 비율로 정의되고, 고형암반응평가기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)에 따라 평가한 경우를 포함한다18. KPS 점수는 연구자가 평가하며, 정상 기능을 의미하는 최대 100점에서 사망을 의미하는 0점까지의 범위로 10점 간격으로 측정하며, 환자의 수행 능력 저하를 반영한다19. KPS 점수 변화는 10점 이상 증가한 경우 호전, 10점 이상 감소한 경우 악화, ±10점 이내의 변화를 보이는 경우 안정으로 분류한다. 호전율은 KPS 점수가 호전된 환자의 비율을 전체 환자 수로 나누어 산출한다.
(2) 이차결과지표
이차결과지표에는 임상 증상 점수, 면역 기능 지표(CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺, CD4⁺/CD8⁺ 비율, 자연살해세포(NK cells)), 종양 표지자(암배아항원(Carcinoembryonic antigen, CEA), cytokeratin 19 fragment 21-1 (CYFRA 21-1), 신경 특이 에놀라제(neuron specific enolase, NSE), 편평상피세포암 항원(squamous cell carcinoma antigen, SCC), carbohydrate antigen 19-9(CA19-9)), 그리고 이상반응(골수억제, 백혈구 감소증, 소화기계 반응)을 포함한다. 임상 증상 점수는 이분형 결과와 연속형 결과로 평가한다. 이분형 결과는 총 유효율을 사용하여 측정하며, 이는 완치, 현저한 호전, 개선으로 분류된 참가자의 비율을 전체 참가자 수로 나누어 계산한다. 연속형 결과는 중국 위생부가 발행한 “중약신약임상연구지도원칙”에 명시된 한의학 증상 점수를 사용하여 평가한 논문을 대상으로 조사한다20. 이상반응 중 소화기계 반응을 복수의 개별 증상으로 세분화하여 보고한 연구에서는, 한 환자가 중복 이환되어 이상반응이 과대 평가 될 가능성을 방지하기 위해 가장 높게 보고된 이상반응의 발생 수를 보수적인 추정치로 사용한다21. 이상반응의 메타분석은 동일한 이상반응 데이터를 보고한 연구가 최소 2편 이상인 경우 수행한다. 모든 결과는 치료 종료 시점 이후 가장 빠른 평가 시점에서 분석하며, 평가 시점에 대한 제한은 두지 않는다.
4) 연구설계
본 체계적 문헌고찰은 병렬 설계를 가진 무작위 대조 임상시험만을 포함한다. 전체 본문을 확인할 수 없는 연구 논문, 증례 보고, 사례군 연구, 리뷰 논문, 관찰 연구, 비무작위 임상시험, 동물 연구 및 실험 연구는 제외한다.
3. 검색 전략
검색을 수행할 데이터베이스는 MEDLINE via PubMed, Cochrane Library, EMBASE, Oriental Medicine Advanced Searching Integrated System, Korean Studies Information Service System, Research Information Sharing Service, ScienceON, Korean Medical Database, the China National Knowledge Infrastructure Database, Citation Information by Nii이다. 언어적 제한은 두지 않는다. 검색식에는 “lung cancer”, “Yukgunja-Tang”, “RCT”와 연관된 검색어가 포함되었으며, 각각의 데이터베이스에 맞는 언어로 시행되었다. MEDLINE에 대한 검색 전략은 Table 1에 제시하였다.
Search strategy used in MEDLINE database
4. 연구 선정과 자료 추출
검색된 연구는 Endnote 21(Clarivate, Philadelphia, PA, USA)를 통해 참고문헌을 관리한다. 중복된 문헌은 Endnote 21의 중복 제거 기능을 사용하여 먼저 제거한다. 이후 두 명의 독립된 검토자(KSW와 HSJ)가 검색된 연구의 제목과 초록을 검토하여 포함 기준을 충족하지 않는 논문을 제외한다. 이후 잠재적으로 관련성이 있는 논문의 전체 본문을 검토한 후 최종 포함 여부를 결정한다. 두 검토자 간 의견 불일치가 발생한 경우, 제3의 검토자(LBJ)와의 합의를 통해 결정한다. 문헌 선택 과정 전체는 PRISMA 흐름도에 따라 기록한다(Fig. 1).
PRISMA flow diagram.
CiNii : Citation Information by Nii, CNKI : the China National Knowledge Infrastructure Database, KISS : Korean Studies Information Service System, KMBASE : Korean Medical Database, OASIS : Oriental Medicine Advanced Searching Integrated System, RISS : Research Information Sharing Service.
연구 제목, 제1저자, 출판 연도, 연령, 성별, 중재군 및 대조군의 환자 수, 폐암 유형과 비소세포폐암의 경우 폐암의 stage, 소세포폐암의 경우 확장병기, 제한병기, 중재 세부사항, 한약 정보 및 투여 빈도, 치료 기간, 결과 지표 등 연구에 필요한 자료를 두 명의 검토자(KSW와 HSJ)가 독립적으로 추출한다. 자료 추출 후 모든 자료를 교차 검토하고, 불일치 사항이 발생한 경우 제3의 검토자(LBJ)가 이를 조정한다.
5. 질적 평가
두 명의 연구자(KSW와 HSJ)는 포함된 모든 연구의 비뚤림 위험을 Cochrane Handbook의 Risk of Bias 2(RoB 2) 평가 도구를 사용하여 평가한다14. 평가는 무작위 배정 과정, 의도된 중재에서의 이탈, 결과 데이터의 결측, 결과 측정, 보고된 결과의 선택의 다섯 가지 영역을 대상으로 이루어진다. 평가 과정에서 의견 불일치가 발생하는 경우 제3의 연구자(LBJ)와의 논의를 통해 해결한다.
6. 근거의 확실성 평가
두 명의 연구자(KSW와 HSJ)는 각 결과에 대해 Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation(GRADE) 체계를 사용하여 근거의 확실성을 평가한다22. 의견 불일치가 발생한 경우, 제3의 검토자(LBJ)가 논의를 통해 합의를 도출한다. 근거의 확실성은 비뚤림 위험, 이질성, 비직접성, 비정밀성, 출판 비뚤림의 요소를 고려하여 매우 낮음, 낮음, 중간, 높음의 네 단계로 분류한다.
7. 통계 분석
통계 분석은 Review Manager(RevMan) 5.4(Cochrane Collaboration), R 소프트웨어(version 4.4.0; R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) 및 “metafor” 패키지(version 4.6.0; Viechtbauer, 2010)를 사용하여 수행한다. 메타분석에서는 이분형 변수의 경우 위험비(risk ratio, RR)를, 연속형 변수의 경우 평균 차이(mean difference, MD)를 사용하며, 모든 결과는 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)과 함께 제시한다. 10편 이상의 연구를 포함한 메타분석에서는 출판 비뚤림을 체계적으로 평가하기 위해 깔때기 그림(funnel plot)과 R의 “metafor” 패키지를 활용한 Egger’s 검정을 이용하여 비대칭성을 분석할 계획이다. 연구 간 임상적 이질성이 예상되므로, 변량효과 모형(random-effects model)을 적용하여 분석할 예정이며, 분석 결과는 RevMan 5.4를 이용하여 숲 그림(forest plot)으로 시각화한다.
8. 하위군 분석 및 이질성 평가
하위군 분석은 사용된 항암 치료 유형, 육군자탕의 가미 유형, 대조군(위약과 항암 치료 단독), 암 병기(조기와 진행성), 폐암 유형(비소세포폐암과 소세포폐암)을 기준으로 분석한다. 하위군 분석은 동일한 조건을 포함하는 연구가 두 편 이상인 경우에 수행할 예정이다. 이질성 평가는 시각적 그래프 검토와 함께 I2 통계를 활용하여 분석할 계획이다23.
III. 고 찰
폐암은 1년에 약 248만 건이 발병하고 182만 명이 사망하는 가장 높은 발병률과 사망률을 지닌 암이다1. 폐암의 표준치료가 지속적으로 발전되고 있음에도 불구하고 항암화학요법을 중심으로 하는 항암치료는 부작용을 동반하며, 폐암의 생존율은 여전히 낮게 유지되고 있다24. 이에 표준치료의 효과를 증가시키고 증상과 부작용을 관리하며 환자의 삶의 질을 높이기 위하여 한의학을 포함한 대체의학에 대한 관심이 커지고 있다.
육군자탕은 기허와 그로 인해 발생한 습담을 해결하기 위한 목적으로 사용되는 대표적인 처방으로, 현대에는 식욕부진을 중심으로 암환자에게도 많이 사용하고 있다25. 육군자탕은 ghrelin의 활성을 촉진하고 위장관의 점막 장벽을 보호함으로써 암과 항암치료에 대한 식욕부진을 호전시키는 것으로 알려져 있다25,26. 기존 육군자탕이 비위 증상에 대해 주로 사용해 오던 약이므로 기존 체계적 문헌 고찰과 메타분석 또한 기능성 소화불량, 위염 혹은 식욕부진과 같은 상부 위장관 증상을 위주로 보고되었다7-9,26,27.
그러나 육군자탕이 가지는 부정거사의 효능은 암 치료에 있어서 한의학적 접근과 일맥상통한다28. 폐암은 한의학적으로 폐비기허와 기허담습으로 주로 증후가 표현되며, 비는 폐를 생하는 능력이 있으므로 폐병이 오래되어 낫지 않으면 비를 치료하여야 한다29. 따라서 치료 원칙은 健脾益氣를 위주로 化痰祛瘀와 종양억제를 보조적으로 하여야 하며, 특히 화학요법은 비위와 정기를 손상시키므로 扶正益氣健脾가 필수적이다29. 또한 육군자탕의 구성인 인삼, 백출, 감초, 복령, 반하, 진피는 한의학적으로 기허와 습담에 대응하는 약물이면서, 약리학적으로 항암 작용과 관련된 연구가 다수 보고되고 있다30-35. 이에 따라 본 고찰에서는 육군자탕이 암 환자나 항암 치료 중 발생하는 위장관 부작용을 감소시키는 작용뿐 아니라, 육군자탕의 종양에 대한 반응과 수행상태, 임상 증상, 면역기능과 이상반응 등 항암 치료 전반에 걸친 폭넓은 효능과 안전성을 살펴보고자 한다.
본 연구의 강점은 다음과 같다. 첫째, 병렬 설계 무작위 대조 임상시험만을 포함함으로써 연구 결과의 근거 수준을 높이고 비뚤림 위험을 최소화하고자 하였다. 둘째, 비뚤림 위험 평가(RoB 2)를 수행하여 연구 결과의 신뢰성을 높이고, GRADE 시스템을 적용하여 근거의 확실성을 평가하며 출판 비뚤림을 면밀히 검토하여 객관성을 강화하고자 하였다. 셋째, 10개의 국내외 데이터베이스에서 환자의 특성이나 연구의 언어, 시점 등 제한을 두지 않음으로써 논문의 포괄성을 높이고자 하였다.
본 연구의 한계는 다음과 같다. 먼저 포함된 연구의 질적 수준에 따라 연구 결과의 신뢰도가 낮아질 수 있고, 선정된 문헌의 비뚤림 위험에 따라 근거의 확실도가 낮아질 가능성이 있다. 둘째, 육군자탕 가미방의 구성을 다양하게 포함함으로써 이질성이 증가할 가능성이 있다. 이를 보완하기 위해 2번 이상 제시된 처방의 경우 하위군 분석을 실시하고 세부적인 구성성분을 명시할 예정이며, 필요한 경우 민감도 분석을 시행할 예정이다. 셋째, 폐암의 병기 및 항암제의 종류에 따라 임상적 효과가 다를 수 있으며, 포함되는 연구 수가 제한적일 경우 하위군 분석이 어려울 가능성이 있다. 이러한 한계를 보완하기 위하여 데이터 분석 단계에서 민감도 분석 등 추가적인 방법을 통해 이질성을 줄이고, 연구 결과 해석 시 명확히 고려할 예정이다.
본 연구는 육군자탕 가미방이 폐암 환자의 항암 치료에서 보완적으로 사용될 수 있는지 근거를 체계적으로 평가하고 근거 기반 치료 전략을 마련하는 데 중요한 정보를 제공할 것으로 기대된다.
Notes
연구비 지원
이 논문은 한국보건산업진흥원 한의기반융합기술개발사업의 다빈도 난치성 천식 협진치료(No. HI20C120501)의 지원을 받아 수행된 과제입니다.
이해 상충
저자는 이해 상충이 없음을 선언합니다.