인플루엔자 예방의 한약 치료에 대한 무작위 대조 임상시험 동향 분석

Review of Randomized Controlled Trials on Herbal Medicine for Influenza Prevention

Article information

J Int Korean Med. 2025;46(3):421-443

Publication date (electronic) : 2025 June 30

doi : https://doi.org/10.22246/jikm.2025.46.3.421

Jayun Kim ¹^,, Seong-cheon Woo ¹^,, Yee-ran Lyu ², Yang-chun Park ¹

김자윤¹^,, 우성천¹^,, 유이란², 박양춘¹

¹ 대전대학교 한의과대학 폐계내과학교실

¹ Division of Respiratory Medicine, Dept. of Internal Medicine, College of Korean Medicine, Daejeon University

² 한국한의학연구원 한의과학연구부

² KM Science Research Division, Korea Institute of Oriental Medicine

·교신저자: Yang Chun Park Korean Internal Medicine, Daejeon Korean Medicine Hospital of Daejeon University 75, Daedeok-daero 176-beongil, Seo-gu, Daejeon, Republic of Korea 35235 TEL: 82-42-470-9126 FAX: 82-42-470-9486 E-mail: omdpyc@dju.kr

†These authors contributed equally to this work

Received 2025 May 14; Revised 2025 July 1; Accepted 2025 July 2.

Abstract

Objective:

The purpose of this study was to review randomized controlled trials (RCTs) on herbal medicine for the prevention of influenza.

Methods:

Literature searches were performed on eight databases: PubMed, EMBASE, Cochrane Library, CNKI, CiNii, OASIS, RISS, and ScienceOn. Studies in these databases were screened based on inclusion and exclusion criteria, and their details, including study design, participants, herbal medicine use, outcome measures, results, and adverse events, were analyzed.

Results:

A total of 2464 studies were searched, and 25 were finally included in this study. Among the selected studies, 19 evaluated the preventive effects of herbal medicine on influenza infection and demonstrated that herbal medicine reduced the incidence of influenza infection and symptoms. In six studies, the adjuvant effects of herbal medicine on antibody titer against the influenza virus after vaccination were investigated, and there were significant increases in H3N2 antibody titers after vaccination between the treatment and control groups in two studies.

Conclusion:

This study suggests that herbal medicine had a preventive effect on influenza infection and an adjuvant effect on H3N2 antibody titer after vaccination in the selected studies. The results of this study are expected to be used in the clinical application and design of clinical trials.

Keywords: influenza; prevention; herbal medicine; randomized controlled trial; review

Ⅰ. 서 론

인플루엔자는 인플루엔자 바이러스로 인해 발생하는 급성 호흡기 질환으로 고열, 오한, 근육통, 두통, 피로감 등의 전신증상이 뚜렷하게 나타나며 기침, 인후통, 콧물 등의 호흡기 증상이 동반된다. 인플루엔자 바이러스는 항원변이를 통해 계절적인 유행 또는 세계적인 범유행을 일으키는 것이 특징으로 이로 인해 매년 많은 감염자가 발생하며 막대한 의료비용 증가와 사회경제학적 손실을 초래한다1,2. 매년 인플루엔자로 인한 호흡기 질환으로 40만 명, 심혈관계 질환으로 30만 명의 사망자가 발생하는 것으로 예상되며3,4, 한국에서 2014/2015-2018/2019 기간 동안 매년 인플루엔자로 인해 1.56-3.16억 달러의 사회경제적 비용 부담이 발생한 것으로 예측된다5. 이러한 인플루엔자의 사회적 부담을 줄이기 위해 인플루엔자 백신접종, 면역증강제(adjuvant), 항바이러스제 복용 등의 예방법이 사용되고 있다6.

인플루엔자 백신접종은 인플루엔자 감염을 예방하고 감염자 수를 감소시켜 인플루엔자 유행을 억제하는 비용대비 효과적인 수단으로 고령자에서 입원율과 사망률을 감소시킨다7-9. 우리나라의 경우 질병관리본부에서 매년 65세 이상의 고령자, 생후 6개월-13세의 어린이, 임신부 등의 고위험군을 대상으로 인플루엔자 백신접종을 지원하고 있다10. 건강한 성인의 백신접종 예방효과는 70-90%이나, 백신과 유행 바이러스의 일치 정도 및 개인의 면역 상태에 따라 예방효과가 달라진다. 예를 들어 고령자의 경우 건강한 성인에 비해 백신에 대한 반응이 저하되어 인플루엔자 백신 예방효과가 낮은 것으로 알려져 있다10,11. 또한 연령, 거주지역, 소득, 학력, 만성질환 유무 등의 다양한 사회적 요소들로 인해 인플루엔자 백신 접종률이 낮은 인구에서는 인플루엔자 예방에 한계가 존재한다12. 백신의 예방효과를 높이기 위해 면역반응을 유도하는 면역증강제를 인플루엔자 백신과 함께 투여하는 방식의 예방접종이 시행되고 있다. 면역반응이 저하되어 인플루엔자 백신의 예방효과가 낮은 고령자, 유아, 면역기능 저하 환자에게 면역증강제의 사용을 고려할 수 있으나, 면역증강제 사용 시 부작용 발생 및 안전성의 문제가 제기되고 있다13. 인플루엔자 예방을 위한 항바이러스제 복용은 오심, 구토 등의 위장관계 부작용의 위험이 있으며 항바이러스제에 내성을 가진 인플루엔자 바이러스의 등장으로 예방효과가 감소될 수 있다6,14.

기존의 인플루엔자 예방법에 대한 한계점을 보완하기 위해 다양한 대체요법이 활용되고 있으며 그 중 한약의 예방효과에 대한 연구 결과가 보고되고 있다15. Dan 등의 in vivo 연구16에서는 인플루엔자 감염 전 보중익기탕 투여가 인플루엔자 바이러스 증식을 억제하고 생존율을 유의하게 증가시켰다. 2004/2005년도 인플루엔자 A형 유행시기에 사회복지시설에 거주하는 환자를 대상으로 시행한 Hiraiwa 등의 연구17에서는 십전대보탕, 소건중탕 등의 보제(補劑) 복용군에서 낮은 인플루엔자 감염률을 보이며 한약치료의 인플루엔자 예방효과를 보고하였다. Saiki 등18의 임상연구에서는 65세 이상의 고령자를 대상으로 인플루엔자 백신접종 전 십전대보탕 복용이 인플루엔자 바이러스에 대한 hemagglutination inhibition(HI) titer를 대조군에 비해 유의하게 증가시켰다. 이와 같이 한약의 인플루엔자 예방효과에 관한 연구들이 보고되었으나, 이러한 연구들을 분석한 연구는 아직 이루어지지 않았다.

본 연구에서는 인플루엔자 예방에 관한 한약치료와 관련된 무작위 대조 시험(randomized controlled trial, RCT)을 분석하여 연구설계, 중재, 치료기간, 연구 결과, 이상반응 등을 분석하여 임상연구의 동향을 파악하고 한약의 예방적 활용성에 대한 근거를 마련하고자 한다. 본 연구의 분석에 포함된 RCT를 한약치료의 인플루엔자 예방효과를 평가한 연구와 한약치료의 인플루엔자 백신접종 후 항체 생성에 대한 adjuvant 효과를 평가한 연구로 나누어 분석하고자 한다.

Ⅱ. 대상 및 방법

1. 자료 검색

자료 검색을 위해 총 8개의 데이터베이스를 사용하였다. 국외 데이터베이스로는 영문 자료 검색을 위한 PubMed, EMBASE, Cochrane Library, 중문 자료 검색을 위한 CNKI(China National Knowledge Infrastructure), 일문 자료 검색을 위한 CiNii(Citation Information by NII)를 이용하였으며, 국내 데이터베이스로는 전통의학정보포털(Oriental Medicine Advanced Searching Integrated System, OASIS), 한국연구정보서비스(Research Information Sharing Service, RISS), ScienceOn를 이용하였다. 자료 검색은 ‘influenza’, ‘flu’, ‘herbal medicine’, ‘Chinese medicine’, ‘Kampo medicine’, ‘Korean medicine’, ‘prevent’, ‘인플루엔자’, ‘독감’, ‘한약’, ‘流行性感冒’, ‘流感’, ‘中药’, ‘预防’, ‘インフルエンザ’, ‘漢方’, ‘予防’ 등의 검색어를 조합하여 2025년 01월 17일에 시행하였으며 출판연도 및 언어의 제한은 두지 않았다. 각 데이터베이스별 검색 시 사용한 검색식은 Supplementary 1에 기재하였다.

2. 선정 및 제외 기준

본 연구에서는 한약 중재가 사용된 인플루엔자의 예방효과에 대한 무작위 대조군 시험(RCT)을 대상으로 문헌을 선정하였다. 한약 중재의 제형 및 투약 경로에 대한 제한은 두지 않았다.

본 연구의 문헌 선정기준은 다음과 같다.

1) 한약치료의 인플루엔자 예방효과를 보고한 연구
2) 한약치료의 인플루엔자 백신에 대한 adjuvant 효과를 보고한 연구

검색된 문헌의 제외기준은 다음과 같다.

1) 인플루엔자와 관련이 없는 연구
2) 무작위 대조군 시험(RCT)이 아닌 연구
3) 한약 중재가 사용되지 않은 연구
4) 인플루엔자의 예방 또는 인플루엔자 백신의 adjuvant 효과와 관련이 없는 연구
5) 원본을 열람할 수 없는 연구 최종 선별된 문헌 내에 선정 및 제외기준에 부합하지 않는 연구 결과가 포함된 경우 선정 및 제외기준에 부합하는 자료만 추출하여 분석에 포함하였다.

3. 자료 선별

두 명의 연구자(SCW, JYK)가 독립적으로 선정 및 제외기준에 따라 검색된 문헌을 선별하였다. 자료 선별은 문헌의 제목 및 초록을 검토하여 일차적인 선별을 거친 후 원문을 확인하여 선별하였다. 두 연구자의 의견이 불일치한 경우 서로 논의하여 합의점을 찾고, 합의가 이루어지지 않아 자료 선별이 어려울 경우 다른 연구자(YRL, YCP)와 논의하였다.

4. 자료 추출

자료 선별을 통해 최종 선별된 문헌으로부터 저자, 출판연도, 연구가 시행된 국가, 대상자(대상자의 특성, 대상자수, 성별, 연령), 중재(한약 구성, 치료기간, 용량, 제형, 투여경로), 진단기준, 평가변수, 연구 결과, 이상반응에 대한 자료를 추출하였다.

Ⅲ. 결 과

1. 검색 결과

문헌 검색 결과 각 데이터베이스별 검색된 문헌은 PubMed 381편, EMBASE 1,188편, Cochrane Library 126편, CNKI 645편, CiNii 94편, OASIS 4편, RISS 15편, ScienceOn 11편으로, 총 2,464편의 문헌이 검색되었다. 중복된 문헌 326편을 제외한 2,138편 중 인플루엔자와 관련이 없는 연구 1,064편, RCT가 아닌 연구 1,017편, 한약 중재가 사용되지 않은 연구 15편, 인플루엔자의 예방 또는 인플루엔자 백신과 관련이 없는 연구 14편, 원본을 열람할 수 없는 연구 3편을 제외하여 최종적으로 25편의 연구가 선정되었다(Fig. 1). 선정된 연구의 인구학적 자료, 중재, 치료 기간, 평가지표, 이상반응에 대한 구체적인 내용은 Table 1, 2에 사용된 한약 중재의 약재 구성, 제형, 복용 방법, 용량, 복용 횟수는 Table 3에 기재하였다.

Fig. 1

Flow diagram for selection of literatures.

Table 1

Selected Studies on Prevention of Influenza Using Herbal Medicine

Table 2

Selected Studies to Investigate Adjuvant Effects on Antibody Titer against Influenza Virus Using Herbal Medicine

Table 3

Details of Herbal Medicine Used in Selected Studies

2. 출판연도 및 국가

선정된 연구는 2002년부터 2023년 사이에 출판되었으며, 중국에서 시행된 연구가 16편(64%)으로 가장 많았으며, 일본 8편(32%), 홍콩 1편(4%)으로 확인되었다.

3. 연구 설계 및 대상자

선정된 연구를 연구 설계에 따라 분석한 결과, 한약치료의 인플루엔자 예방효과를 보고한 연구는 19편, 한약치료의 인플루엔자 백신에 대한 adjuvant 효과를 보고한 연구는 6편으로 확인되었다. 대조군 중재를 분석한 결과, 어떠한 치료도 시행하지 않은 연구 12편, 위약 투여 6편, 인플루엔자 백신 이외에 다른 치료를 시행하지 않은 연구 5편, 한약치료 1편, tea catechin를 제외한 용액 1편이 있었다. 선정된 25편의 연구 중 예방효과로서 인플루엔자 감염 및 증상 발생을 평가변수로 사용한 연구는 19편, 인플루엔자 백신에 대한 항체 역가를 평가한 연구는 4편, 둘 다 평가한 연구는 2편으로 확인되었다. 인플루엔자 감염 및 증상 여부를 평가한 21편의 연구 중 인플루엔자 감염 여부를 평가하는 방법을 분석한 결과, rapid antigen test(RAT)를 시행한 연구는 5편19,23,24,28,39, 평가 방법에 대한 언급이 없는 연구는 3편, polymerase chain reaction(PCR)33, viral study29, antibody titer22로 평가한 연구는 각각 1편씩이었으며 나머지 연구는 모두 임상증상을 기준으로 감염 여부를 평가하였다.

선정된 연구의 대상자를 분석한 결과, 참가자가 연령이나 병력 등에 특별한 제한이 없는 정상인인 연구 11편, 인플루엔자 A형 밀접접촉자인 연구 3편22,23,33, 소아청소년을 대상으로 한 연구 4편(초등학생 및 중학생 2편30,31, 초등학생 1편34, 미취학 아동 1편20), 고령자인 연구 4편(65세 이상 고령자 1편18, 요양원에 거주 중인 65세 이상 고령자 1편19, 양로원에 거주 중인 고령자 1편29, 뇌혈관장애로 인해 activities of daily living(ADL) 저하와 인플루엔자 A(H1N1, H3N2) 항체 역가가 10배 미만인 고령자39), 만성기관지염 환자 대상 연구 2편(50세 이상의 만성기관지염 환자27, 만성기관지염을 앓고 있는 고령자36), 그 외 40세 이상의 병원 직원이 대상인 연구 1편40이 확인되었다.

4. 한약 중재

치료군에서 2개의 한약 중재가 사용된 연구 5편을 포함한 25편의 연구에서 총 30건의 한약 중재가 치료군에서 사용되었으며 약재의 특정 성분만으로 구성된 중재가 2건으로, tea catechin이 포함된 용액을 gargle하는 중재, green tea catechins, theanine을 경구 복용하는 중재였다. 나머지 28건은 두 가지 이상의 약재를 조합한 처방이 사용되었으며 단일 한약재가 사용된 중재는 없었다. 연구에서 사용된 처방 28건 중 마황부자세신탕이 3건38,39,42으로 가장 많이 사용되었으며 보중익기탕40,41, 처방명이 없는 탕약 처방30,31,이 각각 2건씩 확인되었다. 나머지 21건의 처방은 모두 서로 다른 처방으로 소청룡탕, 십전대보탕 등이 사용되었다. 사용된 약재를 분석한 결과 감초가 11회로 가장 많이 사용되었으며 창출 8회, 금은화 6회, 세신, 황기, 대청엽, 박하 각 5회, 곽향, 우방자, 마황 각 4회, 부자, 당귀, 시호, 진피, 관중, 연교, 인삼, 어성초, 판람근, 죽엽, 황금, 대조 각 3회로 확인되었다(Table 4).

Table 4

Frequency of Herbal Medicine Used in Selected Studies

한약의 복용 방법은 경구 투여가 24건, 한약재로 제조된 향낭(香囊)을 몸에 차고 다니는 중재가 5건, 액체로 입을 헹구는 gargle이 1건이었다. 한약 중재는 탕약, 과립, 캡슐, 분말, 액체 등 다양한 제형으로 사용되었다. 약물 복용 횟수는 1일 2회 복용이 11건으로 가장 많았으며 1일 3회 복용이 7건으로 확인되었다.

한약 치료기간은 3개월인 연구가 5편으로 가장 많았으며, 3일인 연구가 4편, 2개월인 연구가 3편이며 최대 치료기간은 28주로 확인되었다.

5. 평가 지표 및 치료 효과

1) 한약 중재의 인플루엔자 예방효과를 보고한 연구

총 19편의 연구 중 11편의 연구에서 인플루엔자 감염 발생을 평가하였고, 그 중 10편의 연구에서 치료군의 인플루엔자 감염 발생이 대조군에 비해 유의하게 적었다. 인플루엔자 증상 발생을 평가한 연구는 8편으로 그 중 6편에서 유의한 예방효과가 있었다. 그 외에 인플루엔자의 지속기간, 회복기간, 증상 점수, 삶의 질 등을 평가하기도 하였다.

혈액검사를 통한 평가지표에서는 influenza A antibody titer22, natural killer cell29, lymphocyte33가 치료군에서 대조군보다 유의하게 증가하였다. 그러나 CRP, 백혈구33, T lymphocyte, B lymphocyte, T suppressor, T helper lymphocyte29에서는 군 간 유의한 차이가 없었다(Table 1).

2) 한약 중재의 인플루엔자 백신에 대한 adjuvant 효과를 보고한 연구

선정된 6편의 연구에서 모두 인플루엔자 백신접종 이전 또는 이후에 한약을 복용하고, 백신접종 후 지속적인 추적관찰을 통해 인플루엔자 바이러스에 대한 항체 역가를 평가하였다. 연구에서 사용된 처방은 마황부자세신탕 3편, 보중익기탕 2편, 십전대보탕 1편이었다.

마황부자세신탕을 연구한 3편의 연구에서 Mori의 연구38는 치료군과 백신 1회 접종 대조군, 2회 접종 대조군을 비교한 결과, 백신접종 전후 항체 역가가 128배 이상인 비율 및 접종 후 8개월 동안 인플루엔자에 감염되지 않은 비율 모두 통계적으로 유의하지 않았다. Iwasaki 등의 연구39에서는 뇌혈관장애로 ADL이 저하되었으며 항체 역가가 10배 미만인 고령자를 대상으로 하였으며, H1N1 항체 역가는 군 간 유의한 차이가 없었으나 H3N2 항체 역가가 치료군에서 유의하게 증가하였으며, 백신접종 후 5개월 동안 인플루엔자 감염자수가 대조군보다 적었다. Terashima 등의 연구42에서는 백신접종 전 2주간 한약 복용 후 접종 0, 1, 2, 4, 12주 차에 항체 역가를 측정하였으나 3종류의 인플루엔자 바이러스(H1N1, H3N2, B)에서 모두 대조군과 유의한 차이를 보이지 않았다.

보중익기탕 연구 2편 중 40대 이상의 병원 직원을 대상으로 한 Yamaguchi 등의 연구40는 평균 항체 역가 점수 및 항체 역가가 40배 이상인 비율을 분석한 결과 H1N1, H3N2, B에 대해 모두 유의성이 확인되지 않았으며, Hamazaki 등의 연구41에서는 2주간 한약 복용 후 백신접종 0, 1, 2, 4, 12주 차에 분석한 H1N1, H3N2, B에 대한 항체 역가 및 natural killer activity 모두 유의하지 않았다. 또한 65세 이상의 고령자에게 28주 동안 십전대보탕을 투여한 Saiki 등의 연구18에서는 백신접종 -4, 0, 4, 8, 12, 24주 차에 항체 역가를 분석한 결과, H3N2에서 백신접종 8주 후, 접종 후 4-24주간의 항체 역가가 치료군에서 유의하게 상승하였다(Table 2). 선정된 연구의 특성, 중재, 결과 등을 Fig. 2에 요약하여 제시하였다.

Fig. 2

Summary of the selected studies.

Among the 25 selected studies, 19 studies evaluating the preventive effects of herbal medicine on influenza showed herbal medicine decreased incidences of influenza infection and symptoms, including fever, myalgia, sore throat, and increased nasal congestion, and increased influenza A antibody titer, natural killer cell, and lymphocyte. Six studies evaluating adjuvant effects of herbal medicine on vaccination demonstrated herbal medicine increased H3N2 antibody titer, however, H1N1 and B antibody titers and natural killer activity were not significant.

6. 이상반응

이상반응에 대한 언급이 없는 연구가 10편, 참가자에서 이상반응이 확인되지 않은 연구가 9편, 이상반응이 발생한 연구가 6편으로 확인되었다. 보고된 이상반응은 주로 소화기 증상(팽만감, 변비, 설사, 오심, 구토, 상복부 통증, 복통)이며, 그 외에도 어지러움, 두통, 가래, 비인두 불편감, 다몽 등의 다양한 증상이 확인되었다.

Ⅳ. 고 찰

우리나라를 포함한 전세계에서 Covid-19가 유행하면서 인플루엔자의 유행이 2년 6개월 동안 관찰되지 않았다. 그러나 2022년 이후 사회적 거리두기가 완화됨에 따라 대면접촉이 증가하면서 2022년 9월부터 과거 절기보다 이른 시기에 인플루엔자가 유행하기 시작하였다43. 이후 2024년 50주 차(12월 8일-12월 14일)에 표본감시기관 인플루엔자 의사환자가 인플루엔자 유행기준을 초과하여 질병관리청은 2024년 12월 20일 전국에 인플루엔자 유행주의보를 발령하였다44. 2025년 1월 1주 차에 인플루엔자 의사환자는 천명 당 99.8명으로 2016년 이래 가장 높은 유행 수준을 보였으며 입원환자 수는 최대 1627명으로 작년 동기간에 비해 증가하였다45. Covid-19 범유행이 끝난 이후에도 계절성 인플루엔자의 유행으로 국민의 건강을 위협하고 사회경제적 부담을 초래하고 있어 인플루엔자에 대한 효과적인 예방책이 요구되는 상황이다. 인플루엔자 예방을 위해 인플루엔자 백신, 항바이러스제, 면역증강제(adjuvant) 등이 사용되고 있으며 이를 보완하기 위한 한약의 인플루엔자 예방효과에 대한 연구가 이루어지고 있으나15,46, 한약의 인플루엔자의 예방효과에 대한 RCT를 분석한 연구는 아직 시행되지 않은 실정이다. 이에 본 연구에서는 선행된 RCT를 고찰하여 한약의 인플루엔자 예방효과에 대해 분석하였다.

소아와 고령자는 인플루엔자 고위험군으로 분류되어 예방을 위한 노력이 더욱 필요한 연령군으로 우리나라 질병관리본부에서는 이들을 대상으로 인플루엔자 국가예방접종 사업을 시행하고 있다10. 소아는 성인에 비해 면역체계가 불완전하며 바이러스에 대한 감수성이 적어 인플루엔자 감염으로 인한 이차 세균감염 및 기존 호흡기 질환의 악화 등의 합병증이 발생할 수 있다47. 선정된 연구 중 초등학생 및 중학생을 대상으로 한 2편의 연구30,31,에서 한약 치료군이 대조군에 비해 인플루엔자 증상 발생률이 유의하게 낮았으며, 이를 통해 인플루엔자 유행 시 학교와 같이 집단생활을 하는 소아청소년의 인플루엔자 예방법으로서 한약의 활용성을 확인할 수 있었다.

고령자는 면역기능의 저하로 인플루엔자 감염 관련 사망의 대부분을 차지하며 폐질환, 심장질환, 암 등의 만성질환을 앓는 고령자는 인플루엔자로 인한 합병증 발생 위험이 높아 적극적인 예방이 필요하다48,49. 고령자를 대상으로 한 연구 3편 중 요양원 또는 양로원에 거주 중인 고령자를 대상으로 한 연구는 2편으로 확인되었으며, 그 중 한 편은 대조군과 비교하여 인플루엔자 증상 발생률에 유의한 차이가 없었으며29 나머지 한 편에서는 인플루엔자 감염 발생률이 유의하게 감소하였다19. 일반 고령자에 비해 요양원과 같은 시설에 거주하는 고령자는 밀집된 생활 공간, 직원 및 외부 방문객과의 잦은 접촉, 기저 만성질환 등으로 인해 인플루엔자 감염 위험에 노출되어 있으며, 심각한 인플루엔자 관련 합병증에 대한 위험도가 더욱 높다50. 따라서 한약치료가 요양원 등의 시설에 거주하는 고령자의 인플루엔자 예방에 활용될 수 있을 것으로 기대된다. 또한 고령자를 대상으로 한 연구18에서는 65세 이상의 고령자를 대상으로 십전대보탕 복용 후 백신을 접종하여 인플루엔자 항체 역가의 상승이 확인되었다. 이러한 연구 결과는 인플루엔자 감염 위험이 높은 시설에 거주하는 고령자에서 면역기능의 저하로 인해 인플루엔자 백신접종 효과가 감소한다는 점을 고려할 때, 한약이 고령자의 인플루엔자 백신의 예방효과를 높여주는 보조적인 예방법으로서의 가능성을 시사한다.

연령에 따른 고위험군 외에도 만성 호흡기 질환을 앓고 있는 환자 또한 인플루엔자 고위험군으로 분류하여 호흡기 증상 악화와 합병증 발생에 주의해야 한다. 천식 환자는 인플루엔자 감염으로 인한 천식 증상의 급성 악화가 발생할 수 있으며 입원율이 일반인에 비해 높은 것으로 알려져 있다51. 또한 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 환자의 경우 인플루엔자 감염이 급성 악화의 위험 인자이며, 폐렴, 호흡부전, 허혈성 뇌졸중의 발생 위험을 높인다52. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD) 보고서에 따르면 COPD 환자의 인플루엔자 백신접종은 중증 질환 및 허혈성 심장질환 발생률과 사망률을 감소시키며, Global Initiative for Asthma(GINA) 보고서에서 인플루엔자 백신접종이 천식 환자의 급성 악화 비율을 감소시켜 COPD 및 천식 환자에게 백신접종을 권장하며 인플루엔자 예방의 중요성을 언급하였다53,54. 선정된 연구 중 2편의 연구에서 호흡기 질환 환자를 대상으로 하였으며, 2편 모두 만성기관지염 환자를 대상으로 하였다. Luo의 연구36에서는 인플루엔자 감염 발생률에 유의한 효과가 없었으나, Li 등의 연구27에서는 인플루엔자 감염 발생률과 기간이 유의하게 감소하여 만성 호흡기 질환 환자에 대한 한약의 예방효과를 확인할 수 있었다.

한약의 인플루엔자 예방효과 연구에서는 주로 淸熱, 解表 작용이 있는 약재로 구성된 처방이 많았으나, 백신접종 후 인플루엔자 항체에 대한 adjuvant 효과를 보고한 연구에서는 補氣, 補血, 補陽하는 처방이 사용되었으며, 가장 많이 사용된 처방은 총 3편의 연구에서 사용된 마황부자세신탕이었다. 마황부자세신탕(麻黃附子細辛湯)은 마황, 부자, 세신으로 구성된 처방으로 천식, 알레르기 비염 등의 호흡기 질환 치료에 사용된다55,56. Aged mouse를 대상으로 한 in vivo 연구에서 마황부자세신탕 투여가 인플루엔자 바이러스 증식을 억제하고 IgG 항체 생성과 T cell helper activity를 활성화하는 효과가 보고되어 면역기능이 저하된 고령자의 인플루엔자 감염에 적용될 수 있음을 시사하였다57,58. 그 외에 보중익기탕(補中益氣湯), 십전대보탕(十全大補湯)과 같은 補劑 처방이 인플루엔자 항체 역가 연구에 사용되었다. 두 처방 모두 면역기능 활성화를 통한 항바이러스 효과가 보고되어 있으며59,60, 인플루엔자 바이러스를 주입한 mouse를 대상으로 보중익기탕 투여는 바이러스 증식을 억제하고 생존율을 높였으며16 십전대보탕은 인플루엔자 A 유행시기에 사회복지시설 거주자의 인플루엔자 감염에 대한 예방효과가 보고되었다17. 소아, 고령자, 기타 기저질환이 동반된 인플루엔자 고위험군의 경우 면역기능 저하로 인해 백신접종의 예방효과가 감소한다는 점에서 補劑를 비롯한 한약치료의 면역기능 활성화 및 바이러스 억제 작용을 통해 인플루엔자 예방에 활용될 수 있을 것으로 사료된다.

선정된 연구의 분석을 통해 인플루엔자에 대한 한약의 예방효과 연구의 제한점을 확인할 수 있었다. 첫째, 만성기관지염 외에 다른 호흡기 질환 환자를 대상으로 한 연구가 시행되지 않았다는 점이다. 만성기관지염 외에도 천식, COPD, 기관지확장증 등의 호흡기 질환 관리에 있어 인플루엔자 예방은 증상의 악화 및 합병증 발생의 감소 효과가 기대되므로 다른 호흡기 질환에 대한 예방효과 연구가 필요할 것으로 생각된다. 두 번째는 백신접종 후 인플루엔자 항체 역가에 관한 adjuvant 효과 연구 6편 중 4편에서 인플루엔자 바이러스의 항체 역가에서 군 간 유의한 차이를 보이지 않았다는 점이다. 선정된 연구에서는 선행된 동물실험 연구에서 보고된 한약의 인플루엔자 백신에 대한 adjuvant 효과에 근거하여 임상시험을 시행하였으나, 인체를 대상으로 시행한 임상연구에서는 동물실험만큼 유의한 결과가 나오지 않은 경우가 많았다. 이러한 결과에 대해 Yamaguchi 등은 감염 방어에 있어 항체뿐만 아니라 다양한 면역학적 지표가 존재하지만, 임상시험이 일반 병원에서 시행되었기 때문에 다양한 지표를 평가하기에는 한계가 있다는 점을 언급하였다40. Mori의 연구38에서는 인플루엔자 백신의 유효성 평가에 있어 항체 역가 이외의 유용한 수단이 없으며 128배 이상의 항체 역가가 감염 방어가 가능한 역가로 보고되었다는 것을 근거로61, 백신접종 이후 항체 역가가 128배 이상인 비율을 평가변수로 설정하였다. 그러나 단순히 128배라는 기준을 설정하여 항체 역가를 분석해 유의하지 않은 결과가 나왔을 가능성을 고려해볼 수 있다. Terashima 등은 Iwasaki 등의 연구39에서 H3N2 항체 역가가 치료군에서 유의하게 높았으나 항체 역가를 구체적인 값이 아닌 비율(ratio)로 제시하여 실제 군 간 유의성을 파악할 수 없으며, 면역학적 기능에 대한 임상연구에서는 위약효과가 크게 작용할 수 있기 때문에 치료를 전혀 시행하지 않은 대조군과의 비교가 적절하지 않다고 지적하였다42. 또한 한약의 투여기간이 항체 역가에 영향을 미칠 수 있어 adjuvant 효과를 일률적으로 비교하기에는 어려움이 있다. 선정된 adjuvant 효과를 평가한 6편의 연구 중 한약 치료기간은 7일부터 28주까지로 큰 차이를 보이며, 치료기간이 21일 및 28주로 상대적으로 긴 2편의 연구18,39,에서 항체 역가에 유의한 효과를 보였다. 따라서 인플루엔자 백신접종에 대한 한약의 adjuvant 효과를 보다 정확하게 평가하기 위해서는 평가지표, 대조군 설정, 치료기간 등이 적절하게 설계된 임상연구가 필요할 것으로 생각된다. 세 번째는 인플루엔자 진단기준에 대한 문제점이다. 인플루엔자 감염 발생을 정확하게 평가하기 위해서는 인플루엔자 바이러스를 확인할 수 있는 RAT, PCR 검사 등의 진단검사 시행이 필요하지만 선정된 연구에서는 인플루엔자 감염 여부를 단순히 발열, 호흡기증상, 전신증상 등의 임상증상으로만 판단하는 경우가 다수 확인되었다. 임상증상만을 진단기준으로 삼는 경우 다른 호흡기 감염 질환과의 감별이 어려워 실제로는 인플루엔자 감염자가 아닌 대상자를 감염자로 판단하여 연구 결과에 영향을 미칠 위험성이 있다. 따라서 추후 임상시험에서는 진단검사를 포함한 명확한 진단기준을 설정하여 인플루엔자 감염 여부를 정확하게 감별할 필요가 있다.

본 연구는 한약의 인플루엔자 예방효과에 대한 RCT를 한약치료로 인플루엔자의 예방효과를 평가한 연구와 인플루엔자 백신접종 후 한약치료가 항체 역가에 미치는 adjuvant 효과에 대한 연구로 나누어 분석하였다. 본 연구를 통해 인플루엔자 예방효과에 대한 RCT의 연구 설계, 중재, 평가지표, 결과, 이상반응 등에 대한 고찰이 이루어졌으며, 이는 한약의 인플루엔자 예방효과에 관한 임상 및 연구를 위한 근거자료로 활용될 것으로 기대된다. 앞서 언급된 연구의 제한점을 보완한 임상연구를 시행하여 추후 인플루엔자에 대한 한약의 치료효과뿐만 아니라 예방효과에 대한 가치를 밝히기 위한 노력이 필요하다고 생각된다.

Ⅴ. 결 론

본 연구에서 한약의 인플루엔자 예방효과에 관한 RCT 25편을 분석한 결과, 한약치료의 인플루엔자 예방효과를 평가한 연구는 19편, 한약치료가 백신접종 후 인플루엔자 항체 역가에 대한 adjuvant 효과를 평가한 연구는 6편으로 확인되었다. 선정된 25편의 연구에서 정상인을 대상으로 한 연구가 11편이며 그 외 고령자, 소아청소년, 밀접접촉자, 만성기관지염 환자 등이 포함되었다. 한약 중재는 마황부자세신탕이 가장 많이 사용되었고 보중익기탕, 십전대보탕, 소청룡탕 등의 다양한 처방이 확인되었다. 인플루엔자의 예방효과를 평가한 연구에서 한약치료가 인플루엔자 감염 및 증상 발생률을 감소시켰으며, 인플루엔자 백신에 대한 adjuvant 효과를 보고한 연구에서는 일부 연구에서 유의한 인플루엔자 항체 역가 상승을 보여 adjuvant 효과가 기대되었다. 이를 근거로 추후 체계적으로 설계된 임상연구를 통해 한약의 인플루엔자 예방효과에 대한 근거 마련이 필요할 것으로 생각된다.

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【Supplementary 1】

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감사의 글

본 연구는 보건복지부의 재원으로 한국보건산업진흥원의 보건의료기술연구개발사업(과제번호: RS- 2023-KH139099, RS-2024-00441852)과 2022년도 과학기술정보통신부의 재원으로 한국연구재단(과제번호: RS-2022-NR069365)의 지원을 받아 연구되었음.

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Fig. 1

Flow diagram for selection of literatures.

Table 1

Selected Studies on Prevention of Influenza Using Herbal Medicine

Authors, Published year (Country)	Study design	Participants	TG	CG	Treatment duration	Outcome measures (Diagnostic methods for influenza)	Results (TG vs. CG)	Adverse event (n)

		Sample size (TG/CG) Study group : male/female, age
Yamada 200619 (JP)	RCT	Elderly nursing home residents over 65 years of age (Prior to entering the study, all residents were vaccinated with influenza vaccine) 124 (76/48) 1) TG : 24/52, 83±8.2 2) CG : 16/32, 83±7.7	Tea catechin extract solution	Solution without tea catechin extract	3 m	1) IFI (n) (RAT)	1) 1 (1.3%) vs. 5 (10%) (p=0.028) (OR 15.711, 95% CI 1.883-399.658)	None

Liu 201020 (CN)	RCT	Preschool children 239 (118/121) 1) TG : 57/61, 4.55±1.12 2) CG : 63/58, 4.53±1.12	辟秽防感香囊	NT	45 d	1) IFI (n) (CS) 2) Duration of influenza (day) 3) Influenza symptom score 3-1) Fever 3-2) Nasal congestion and runny nose 3-3) Throat congestion	1) 31 (26.27%) vs. 65 (53.72%) (p<0.01) 2) 4.81±2.48 vs. 7.86±3.28 (p<0.01) 3-1) 1.23±0.56 vs. 2.03±0.88 (p<0.05) 3-2) 1.19±0.75 vs. 1.52±0.83 (p<0.05) 3-3) 0.68±0.75 vs. 1.45±0.92 (p<0.05)	NR

Su 201021 (CN)	RCT	HP 3078 (TG1 : 815/TG2 : 755/CG1 : 872/CG2 : 636) 1) TG1 : 286/529, 51.18±10.5 2) TG2 : 309/446, 72.88±4.99 3) CG1 : 320/552, 51.05±10.63 4) CG2 : 279/357, 72.85±5.04 (TG1, CG1 : age 18-65, TG2, CG2 : age>65)	TG1 : 成人预防方 TG2 : 老人预防方 (taking for 1 w and stopping for 3 w per month)	CG1 : NT CG2 : NT	3 m	1) IFS (n) (CS) 2) IFS with influenza A vaccination (n) 3) IFS without influenza A vaccination (n) 4) IFS with ordinary influenza vaccination (n) 5) IFS without ordinary influenza vaccination (n) 6) IFS in participants with BMI <30 (n) 7) IFS in participants with BMI > 30 (n)	1) TG1 vs. CG1 : 68 (8.34%) vs. 107 (12.27%) (p=0.0082) TG2 vs. CG2 : 97 (12.84%) vs. 85 (13.36%) (p=0.7684) 2) TG1 vs. CG1 : 6 (8.57%) vs. 10 (14.49%) (p=0.2741) TG2 vs. CG2 : 10 (15.38%) vs. 12 (22.22%) (p=0.3388) 3) TG1 vs. CG1 : 63 (8.46%) vs. 97 (12.08%) (p=0.0193) TG2 vs. CG2 : 86 (12.52%) vs. 73 (12.59%) (p=0.971) 4) TG1 vs. CG1 : 12 (12.37%) vs. 11 (15.28%) (p=0.5858) TG2 vs. CG2 : 46 (16.25%) vs. 41 (19.81%) (p=0.3094) 5) TG1 vs. CG1 : 57 (7.94%) vs. 94 (11.75%) (p=0.0132) TG2 vs. CG2 : 51 (10.94%) vs. 45 (10.51%) (p=0.8356) 6) TG1 vs. CG1 : 30 (6.74%) vs. 54 (11.54%) (p=0.0122) TG2 vs. CG2 : 48 (13.01%) vs. 37 (11.86%) (p=0.6512) 7) TG1 vs. CG1 : 39 (10.54%) vs. 54 (12.87%) (p=0.3146) TG2 vs. CG2 : 48 (12.44%) vs. 49 (15.12%) (p=0.2989)	NR

Xia 201022 (CN)	RCT	Close contacts of influenza A patients 54 (27/27) 1) TG : 27/0, NR 2) CG : 27/0, NR	抗病毒口服液+ 感冒清热颗粒	NT	3 d	1) IFS (n) (CS) 2) Incidence of influenza A antibody positive (antibody titer ≥1 : 20) (n) (Antibody titer)	1) 1 (3.7%) vs. 9 (33.3%) (p<0.05) 2) 4 vs. 10 (p<0.05) (mean titer : 1:23.2 vs. 1 : 54.7 (p<0.05))	NR

Zhang 201023 (CN)	RCT	Close contacts of influenza patients 119 (TG1 : 28/TG2 : 33/TG3 : 26/CG : 32) 1) TG1 : NR, NR 2) TG2 : NR, NR 3) TG3 : NR, NR 4) CG : NR, NR	TG1 : 连花清瘟胶囊 TG2 : 连花清瘟胶囊+ 抗病毒颗粒 TG3 : 抗病毒颗粒	NT	3 d	1) IFI (n) (RAT)	1) TG1 : 3 (11%) (p<0.005) TG2 : 2 (9%) (p<0.005) TG3 : 23 (88%) (p>0.05) CG : 30 (94%)	NR

Matsumoto 201124 (JP)	RCT	HP 196 (97/99) 1) TG : 21/76, 42.1±12.4 2) CG : 23/76, 43.2±13.1	Green tea catechins and theanine	Placebo	5 m	1) IFI (n) (CS) 2) IFI (n) (RAT) 3) Duration for recovery from influenza infection (day) (CS)	1) 4 (4.1%) vs. 13 (13.1%) (adjusted OR 0.25, 95% CI 0.07-0.76, p=0.022) 2) 1 (1.0%) vs. 5 (5.1%) (adjusted OR 0.17, 95% CI 0.01-1.10, p=0.112) 3) SD (adjusted HR 0.27, 95% CI 0.09-0.84, p=0.023)	All groups : 9.2% (digestive symptoms such as bloating and constipation)

An 201225 (CN)	RCT	HP 3528 (TG1 : 1708/TG2 : 897/CG : 923) 1) TG1 : 378/1330, NR 2) TG2 : 204/693, NR 3) CG : 210/713, NR	TG1 : 袋泡茶 TG2 : 芳香药囊	NT	3 m	1) Incidence of fever (n) (CS) 1-1) Low fever (37-38℃) 1-2) High fever (>38℃)	1-1) 9 (0.5%) vs. 5 (0.6%) vs. 38 (4.1%) (p<0.05) 1-2) 2 (0.1%) vs. 3 (0.3%) vs. 22 (2.4%) (p<0.05)	None

Zhu 201226 (CN)	RCT	HP 60 (30/30) 1) TG : 15/15, NR 2) CG : 15/15, NR	流感解毒汤	板蓝根冲剂	3 d	1) IFI (n) (CS)	1) 2 (6.67%) vs. 7 (23.33%) (p=0.008)	None

Li 201327 (CN)	RCT	Patients with chronic bronchitis over 50 years of age 63 (31/32) 1) TG : 22/9, 62.00±3.20 2) CG : 25/7, 63.00±1.89	古方制香囊	NT	3 m	1) IFI (n) (CS) 2) Duration of influenza (day)	1) 8 (25.80%) vs. 20 (62.50%) (p<0.01) 2) 2±1.26 vs. 6±3.27 (p<0.01)	NR

Liu 201328 (CN)	RCT	HP 53 (28/25) 1) TG : 6/22, 30.5±5.3 2) CG : 5/20, 31.4±4.7	甲流预防方	NT	7 d	1) IFI (n) (RAT)	1) 2 (7.14%) vs. 8 (32%) (p<0.05)	NR

Wong 201329 (Hong Kong)	RCT	Elderly residing in old-people’s home 720 (376/364) 1) TG : 62/314, 75.5±8.2 2) CG : 61/303, 76.3±7.4	Herbal formula	Placebo	8 w	1) IFS (n) (CS) 2) IFI in participants with ILS (n) (Viral study) 3) Quality of life 4) Change in natural killer cell (%) 5) T lymphocyte, T suppressor lymphocyte, T helper lymphocyte, B lymphocyte (%)	1) 40 (10.6%) vs. 32 (8.8%) (NS) 2) 0 vs. 0 3) NS 4) 24±144 vs. -32±140 (p<0.05) 5) NS	TG : 287 CG : 253 (dizziness, headache, sputum, diarrhea, etc.)

Zhang 201330 (CN)	RCT	Elementary and middle school students 3266 (1633/1633) 1) TG : 862/771, 12.7±3.2 2) CG : 862/771, 13.1±3.4	自拟中药汤剂	NT	2 m	1) IFS (n) (CS)	1) 34 (2.08%) vs. 83 (5.08%) (p<0.01)	None

Zhao 201631 (CN)	RCT	Elementary and middle school students 3000 (1500/1500) 1) TG : 786/714, 13.48±2.56 2) CG : 791/709, 13.20±2.37	中药	NT	2 m	1) IFS (n) (CS)	1) 30 (2.00%) vs. 78 (5.20%) (p<0.05)	None

Li 201932 (CN)	RCT	HP 160 (80/80) 1) TG : 22/58, 36.73±11.23 2) CG : 25/55, 35.35±11.53	中药防感香囊	NT	2 m	1) IFS (n) (CS) 1-1) Fever with cough 1-2) Fever with sore throat	1-1) After 1 m : 1 (1.25%) vs. 3 (3.75%) (p=0.31) After 2 m : 2 (2.50%) vs. 5 (6.25%) (p=0.25) 1-2) After 1 m : 0 (0%) vs. 4 (5.00%) (p=0.04) After 2 m : 3 (3.75%) vs. 11 (13.75%) (p=0.04)	TG : 2, nasopharyngeal discomfort (n=1), dreaminess (n=1)

Song 201933 (CN)	RCT	Close contacts of H1N1 influenza A patients 200 (100/100) 1) TG : NR, NR 2) CG : NR, NR	清解防感颗粒	Placebo	3 d	1) IFI (n) (PCR) 2) Blood test 2-1) WBC (X10⁹/L) 2-2) Lymphocyte (%) 2-3) CRP (mg/L) 3) Symptom scores 3-1) Fever 3-2) Nasal congestion 3-3) Myalgia 3-4) Fatigue	1) 9 (9%) vs. 23 (23%) (p<0.01) 2-1) 5.25±1.13 vs. 5.81±1.50 (p>0.05) 2-2) 47.24±6.53 vs. 53.44±4.58 (p<0.01) 2-3) 17.78±3.25 vs. 18.02±4.90 (p>0.05) 3-1) 1.11±0.33 vs. 1.65±0.57 (p<0.05) 3-2) 1.33±0.71 vs. 2.13±0.76 (p<0.05) 3-3) 1.22±0.44 vs. 1.74±0.69 (p<0.05) 3-4) 1.33±0.50 vs. 1.52±0.59 (p>0.05)	None

Wei 202034 (CN)	RCT	Elementary school students 1416 (441/975) 1) TG : NR, NR 2) CG : NR, NR	流感预防方	NT	5 d	1) IFI (confirmed) (n) (NR) 2) IFS within 3 weeks (n) (CS) 3) IFS within 4 to 10 weeks (n) (CS) 4) Recovery within 3 days of influenza symptoms within 4 to 10 weeks (n)	1) 14 (3.17%) vs. 56 (5.75%) (p=0.001) 2) 43 (9.75%) vs. 175 (17.95%) (p<0.001) 3) 33 (7.48%) vs. 95 (9.74%) (p=0.170) 4) 11 (33.33%) vs. 17 (18.09%) (p=0.025)	TG : 33 (7.48%), nausea (n=15, 3.40%), vomiting (n=12, 2.72%), diarrhea (n=8, 1.81%), others (n=7, 1.59%)

Chen 202135 (CN)	RCT	HP 200 (100/100) 1) TG : 35/65, 47.16±12.89 2) CG : 33/67, 46.89±12.44	中药防疫香囊	NT	1 m	1) Effective rate of prevention (CS) 2) IFS (n) (CS) 2-1) Fever 2-2) Nasal congestion 2-3) Runny nose 2-4) Sore throat 2-5) Cough	1) 92% vs. 82% (p=0.035) 2-1) 0 vs. 2 (p=0.602) 2-2) 2 vs. 1 (p=0.849) 2-3) 1 vs. 1 (p=0.602) 2-4) 2 vs. 0 (p=0.602) 2-5) 1 vs. 0 (p=0.264)	None

Luo 202236 (CN)	RCT	Elderly patients with chronic bronchitis 120 (60/60) 1) TG : 32/28, 67.41±4.70 2) CG : 34/26, 67.25±4.50	小青龙汤	Influenza vaccination	10 d	1) IFI (n) (NR)	1) 5 (8.33%) vs. 6 (10.00%) (p>0.05)	NR

Zhou 202337 (CN)	RCT	HP 264 (TG1 : 69/TG2 : 65/CG1 : 67/CG2 : 63) 1) TG1 : 23/46, 51.07±14.65 2) TG2 : 24/41, 50.98±16.66 3) CG1 : 25/42, 48.60±18.93 4) CG2 : 27/36, 48.32±13.50	TG1 : 芪景防感合剂 TG2 : 芪景防感胶囊 (taking for 14 d in first month and 7 d in second and third month)	CG1 : 玉屏风口服液 CG2 : Placebo	3 m	1) IFI (n) (NR)	1) TG1 : 0 (0%) (p<0.05, compared with CG2) TG2 : 0 (0%) CG1 : 1 (1.49%) CG2 : 4 (6.35%)	TG1 : 2 (2.90%), mild diarrhea (n=2) TG2 : 4 (6.15%), bloating (n=1), stomach pain (n=1), abdominal pain (n=1), diarrhea (n=1) CG1 : None CG2 : 2 (3.17%), bloating (n=1), stomach pain (n=1) (p>0.05)

Table 2

Selected Studies to Investigate Adjuvant Effects on Antibody Titer against Influenza Virus Using Herbal Medicine

Authors, Published year (Country)	Study design	Participants	TG	CG	Treatment duration	Outcome measures	Results (TG vs. CG)	Adverse event

		Sample size (TG/CG) Study group : male/female, age	Vaccine used in clinical trial

		Schedule of clinical trial
Mori 200238 (JP)	RCT	HP 112 (TG : 32/CG1 : 41/CG2 : 39) 1) TG : 7/25, 43±13 2) CG1 : 18/23, 45±13 3) CG2 : 9/30, 44±12	麻黃附子細辛湯	CG1 : NT (one dose of influenza vaccine) CG2 : NT (two doses of influenza vaccine)	10 d	1) Rate of antibody titer ≥128X before and after vaccination (%) 1-1) H1N1 1-2) H3N2 1-3) B 2) Rate of participants with significant antibody titer not infected with influenza 8 m after vaccination (n) (NR) 2-1) H1N1 2-2) H3N2 2-3) B	1-1) before : 19% vs. 17% vs. 26%, after : 84% vs. 85% vs. 95% (NS) 1-2) before : 72% vs. 59% vs. 62%, after : 100% vs. 100% vs. 97% (NS) B : before : 6% vs. 7% vs. 8%, after : 31% vs. 27% vs. 31% (NS) 2-1) 27/27 (100%) vs. 35/35 (100%) vs. 36/37 (97%) 2-2) 32/32 (100%) vs. 41/41 (100%) vs. 37/38 (97%) 2-3) 10/10 (100%) vs. 11/11 (100%) vs. 12/12 (100%) (NS)	Significantly more AEs in CG2 compared with TG and CG1 including systemic AEs (fever and myalgia) and local AEs (pain and edema)

			A/Beijing/262/95 (H1N1) A/Sydney/5/97 (H3N2) B/Shandong/7/97

		Participants took investigational drugs for 10 days from 5 days before vaccination to 5 days after vaccination. Antibody titers were measured at before taking investigational drugs (TG) or before vaccination (CG1 and CG2), and 8 weeks after vaccination.

Iwasaki 200439 (JP)	RCT	Elderly with reduced activities of daily living (ADL) due to cerebrovascular disorder and influenza A (H1N1, H3N2) antibody titer lower than 10X) 18 (10/8) 1) TG: NR, NR 2) CG: NR, NR	麻黃附子細辛湯	NT	21 d	1) H1N1 antibody titer 2) H3N2 antibody titer (X) 3) IFI (during 5 m after vaccination) (n) (RAT)	1) H1N1 antibody titer : NS 2) H3N2 antibody titer : 57.3±100.4 vs. 4.9±2.8 (p<0.05) 3) 0 vs. 2	NR

			NR

		Participants took investigational drugs for 21 days from 7 days before vaccination to 14 days after vaccination. Antibody titers were measured at before vaccination and 4 weeks after vaccination.

Yamaguchi 200640 (JP)	RCT	Hospital staffs over 40 year 40 (19/21) 1) TG: 5/14, 46.4±5.8 2) CG: 7/14, 46.2±4.5	補中益気湯	NT	7 d	1) Mean HI antibody titer score before and after vaccination (antibody titer ≤10=0, 20X=1, 40X=2, 80X=3, 160X=4, 320X=5, 640X=6) 1-1) H1N1 1-2) H3N2 1-3) B 2) Rate of antibody titer≥40 before and after vaccination (%) 2-1) H1N1 2-2) H3N2 2-3) B	1-1) before : 1.1±1.0 vs. 1.5±1.4, after : 1.6±1.0 vs. 2.1±1.4 (NS) 1-2) before : 2.0±1.1 vs. 2.2±1.6, after : 2.4±0.9 vs. 3.0±1.6 (NS) 1-3) before : 0.4±0.8 vs. 0.2±0.4, after : 0.6±0.9 vs. 0.5±1.8 (NS) 2-1) before : 21.1% vs. 52.4%, after : 58.9% vs. 70.0% (NS) 2-2) before : 63.2% vs. 66.7%, after : 82.2% vs. 81.0% (NS) 2-3) before : 5.3% vs. 0.0%, after : 15.9% vs. 4.7% (NS)	NR

			A/New Caledonia (H1N1) A/Panama (H3N2) B/Shandong

		Participants took investigational drugs for 7 days from 3 days before vaccination to 4 days after vaccination. Antibody titers were measured at vaccination day and 24-30 days after vaccination.

Hamazaki 200741 (JP)	RCT	HP 32 (17/15) 1) TG: 17/0, 39±9 2) CG: 15/0, 38±8	Hochu-ekki-to (補中益気湯)	Placebo	2 w	1) Anti-influenza titers against three influenza viruses (H1N1, H3N2, B) 2) Natural killer activity	1) NS 2) NS	None

			A/New Caledonia/20/99 (H1N1) A/Panama/2007/99 (H3N2) B/Shandong/7/97

		After taking investigational drugs for 2 weeks, participants were vaccinated at week 0. Anti-influenza titers and natural killer activity were measured at week 0, 1, 2, 4, and 12.

Terashima 200742 (JP)	RCT	HP 47 (23/24) 1) TG : 8/15, 37.9±13.1 2) CG : 7/17, 36.4±11.0	Maobushisaishinto (麻黃附子細辛湯)	Placebo	2 w	1) Anti-influenza virus HA antibody titer 1-1) H1N1 1-2) H3N2 1-3) B	1-1) NS 1-2) NS 1-3) NS	None

			A/New Caledonia/20/99 (H1N1) A/New York/55/2004 (H3N2) B/Shanghai/361/2002

		After taking investigational drugs for 2 weeks, participants were vaccinated at week 0. Anti-influenza titers were measured at week 0, 1, 2, 4, and 12.

Saiki 201318 (JP)	RCT	Elderly over 65 years of age 76 (32/44) 1) TG : 10/34, 85.6±8.2 2) CG : 11/35, 85.5±8.3	Juzentaihoto (十全大補湯)	NT	28 w	1) HI titer against A/California/7/2009 (H1N1), A/Victoria/210/2009 (H3N2), and B/Brisbane/60/2008	1) Significant increase in HI titer against H3N2 after week 8 after vaccination in TG compared with CG (p=0.0229), significant increase in HI titer against H3N2 from 4 to 24 weeks in TG compared with the CG (p=0.0468)	TG : 1, epigastric distress (n=1)

			A/California/7/2009 (H1N1) A/Victoria/210/2009 (H3N2) B/Brisbane/60/2008

		Participants took investigational drugs for 28 weeks from week -4 to week 24. They were vaccinated at week 0, and HI titers were measured at week -4, 0, 4, 8, 12, and 24.

AE : adverse event, CG : control group, CI : confidence interval, CN : China, HR : hazard ratio, CRP : C-reactive protein, CS : clinical symptoms, d : day, HA : hemagglutinin, HI : hemagglutination inhibition, HP : healthy participants, IFI : incidence of influenza infection, IFS : incidence of influenza symptoms, JP : Japan, m : month, n : number, NR : not reported, NS : not significant, NT : no treatment, OR : odds ratio, PCR: polymerase chain reaction, RAT : rapid antigen test, RCT : randomized controlled trial, SD: significant differences between groups, TG : treatment group, w : week, WBC : white blood cell.

Table 3

Details of Herbal Medicine Used in Selected Studies

Authors, Published year (Country)	Herbal medicine used in treatment group	Composition of herbal medicine	Dosage form	Administration route	Dose	Medication frequency
1) Studies on prevention of influenza (n=19)

Yamada 200619 (JP)	Tea catechin extract solution	Catechins (200 μg/mL, 60% of catechins comprise epigallocatechin gallate)	Solution	Gargle	NR	3/d

Liu 201020 (CN)	辟秽防感香囊	Artemisiae Argyi Folium (艾葉), Bomeolum (氷片), Agastachis Herba (藿香), Eupatorii Herba (佩蘭), Menthae Herba (薄荷), etc.	Sachet	Wearing	5 g/sachet	NR

Su 201021 (CN)	1) 成人预防方	Lonicerae Flos (金銀花) 6 g, Isatidis Folium (大靑葉) 6 g, Menthae Herba (薄荷) 3 g, Glycyrrhizae Radix et Rhizoma (生甘草) 3 g	Granule	p.o.	NR	2/d

	2) 老人预防方	Pseudostellariae Radix (太子參) 10 g, Perillae Folium (蘇葉) 6 g, Scutellariae Radix (黃芩) 10 g, Arctii Fructus (牛蒡子) 10 g

Xia 201022 (CN)	1) 抗病毒口服液	NR	Liquid	p.o.	10 mL/time	3/d

	2) 感冒清热颗粒	NR	Granule		12 g/time

Zhang 201023 (CN)	1) 连花清瘟胶囊	NR	Capsule	p.o.	NR	NR

	2) 抗病毒颗粒	NR	Granule

Matsumoto 201124 (JP)	Green tea catechins and theanine	Catechins, theanine	Capsule	p.o.	Catechins : 378 mg/day	NR

					Theanine : 210 mg/day

An 201225 (CN)	1) 袋泡茶	Lonicerae Flos (金銀花) 1.6 g, Chrysanthmi Flos (菊花) 0.8 g, Taraxaci Herba (蒲公英) 0.8 g, Platycodonis Radix (桔梗) 0.4 g, Arctii Fructus (牛蒡子) 0.4 g, Pseudostellariae Radix (太子參) 0.4 g, Astragali Radix (黃芪) 0.4 g, Glycyrrhizae Radix et Rhizoma (甘草) 0.4 g (dose of a tea bag)	Tea bag	p.o.	5 g/tea bag	3 days monthly

	2) 芳香药囊	Atractylodis Rhizoma (蒼朮), Menthae Herba (薄荷), Acori Graminei Rhizoma (菖蒲), Agastachis Herba (藿香)	Sachet	Wearing	5 g/sachet	Smelling the scent at least 9 times daily

Zhu 201226 (CN)	流感解毒汤	Isatidis Folium (大靑葉), Dryopteridis Crassirhizomatis Rhizoma (貫衆), Isatidis Radix (板藍根), Houttuyniae Herba (魚腥草), Caryopteris incana (蘭香草) 15 g (daily dose)	Decoction	p.o.	10 g/time	2/d

Li 201327 (CN)	古方制香囊	Osterici seu Notopterygii Radix et Rhizoma (羌活), Rhei Radix et Rhizoma (大黃), Bupleuri Radix (柴胡), Atractylodis Rhizoma (蒼朮), Asiasari Radix et Rhizoma (細辛), Evodiae Fructus (吳茱萸), Syzygii Flos (丁香)	Sachet	Wearing	5 g/sachet	NR

Liu 201328 (CN)	甲流预防方	Lithospermi Radix (紫草) 6 g, Menthae Herba (薄荷) 3 g, Glycyrrhizae Radix et Rhizoma (甘草) 6 g	Decoction	p.o.	200 mL/time	NR

Wong 201329 (Hong Kong)	Herbal formula	Morus alba L. 8.2%, Chrysanthemum morifolium Ramat. 3.3%, Prunus armeniaca L. 6.6%, Forsythia suspense Vahl 5.5%, Mentha haplocalyx Briq. 2.7%, Platycodon grandi florum (Jacq.) A. DC. 6.6%, Glycyrrhiza glabra L. 2.7%, Phragmites communis Trin. 6.6%, Scutellaria baicalensis Georgi 13.1%, Isatis indigotica Fort. 17.5%, Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge. 16.4%, Saposhnikovia divaricata (Turcz.) Schischk. 10.9%	Granule	p.o.	4 g/2 days	Every other day

Zhang 201330 (CN)	自拟中药汤剂	Dryopteridis Crassirhizomatis Rhizoma (貫衆) 10 g, Isatidis Folium (大靑葉) 10 g, Lonicerae Flos (金銀花) 10 g, Forsythiae Fructus (連翹) 10 g, Magnoliae Flos (辛夷) 10 g, Arctii Fructus (牛蒡子) 10 g, Scutellariae Radix (黃芩) 10 g, Gypsum Fibrosum (石膏) 15 g, 焦楂曲 15 g, Houttuyniae Herba (魚腥草) 15 g, Isatidis Radix (板藍根) 15 g, Glycyrrhizae Radix et Rhizoma (甘草) 7 g, Lophatheri Herba (竹葉) 3 g (daily dose)	Decoction	p.o.	NR	2/d

Zhao 201631 (CN)	中药	Dryopteridis Crassirhizomatis Rhizoma (貫衆) 10 g, Isatidis Folium (大靑葉) 10 g, Lonicerae Flos (金銀花) 10 g, Forsythiae Fructus (連翹) 10 g, Magnoliae Flos (辛夷) 10 g, Arctii Fructus (牛蒡子) 10 g, Scutellariae Radix (黃芩) 10 g, Gypsum Fibrosum (石膏) 15 g, 焦楂曲 15 g, Houttuyniae Herba (魚腥草) 15 g, Isatidis Radix (板藍根) 15 g, Glycyrrhizae Radix et Rhizoma (甘草) 7 g, Lophatheri Herba (竹葉) 3 g (daily dose)	Decoction	p.o.	NR	2/d

Li 201932 (CN)	中药防感香囊	Agastachis Herba (藿香), Atractylodis Rhizoma (蒼朮), Acori Graminei Rhizoma (菖蒲), Syzygii Flos (丁香) 2:2:1:1	Sachet	Wearing	NR	NR

Song 201933 (CN)	清解防感颗粒	Lonicerae Flos (金銀花) 454 g, Scrophulariae Radix (玄蔘) 303 g, Citri Unshius Pericarpium (陳皮) 182 g, Glycyrrhizae Radix et Rhizoma (甘草) 182 g, Zizyphi Fructus (大棗) 151 枚 (dose of 1000 g of granule)	Granule	p.o.	8 g/time	2/d

Wei 202034 (CN)	流感预防方	Isatidis Folium (大靑葉) 10 g, Lophatheri Herba (淡竹葉) 10 g, Glycyrrhizae Radix et Rhizoma (甘草) 6 g	NR	p.o.	NR	2/d

Chen 202135 (CN)	中药防疫香囊	Atractylodis Rhizoma (蒼朮) 20 g, Cnidii Rhizoma (川芎) 15 g, Angelicae Dahuricae Radix (白芷) 15 g, Artemisiae Argyi Folium (艾葉) 20 g, Pogostemonis Herba (廣藿香) 15 g, Eupatorii Herba (佩蘭) 15 g, Menthae Herba (薄荷) 5 g	Sachet	Wearing	NR	Smelling the scent more than 3 times daily, more than 1 minute a time

Luo 202236 (CN)	小青龙汤	Pinelliae Tuber (半夏) 10 g, Cinnamomi Ramulus (桂枝) 10 g, Glycyrrhizae Radix et Rhizoma (甘草) 10 g, Schisandrae Fructus (五味子) 10 g, Paeoniae Radix (白芍藥) 10 g, Ephedrae Herba (麻黃) 10 g, Asiasari Radix et Rhizoma (細辛) 6 g, Zingiberis Rhizoma (乾薑) 12 g (in case of asthma, add Armeniacae Semen (杏仁) 10 g, Magnoliae Cortex (厚朴) 10 g to the decoction) (daily dose)	Decoction	p.o.	250 mL/time	2/d

Zhou 202337 (CN)	1) 芪景防感合剂	Astragali Radix (黃芪) 18 g, Saposhnikoviae Radix (防風) 12 g, Atractylodis Rhizoma (蒼朮) 12 g, Phragmitis Rhizoma (蘆根) 12 g, Rhodiolae Crenulatae Radix et Rhizoma (紅景天) 12 g, Agastachis Herba (藿香) 12 g, Perillae Folium (蘇葉) 12 g, Forsythiae Fructus (連翹) 12 g, Lonicerae Flos (金銀花) 12 g	Mixture	p.o.	50 mL/time	2/d

	2) 芪景防感胶囊	NR	Capsule	p.o.	6 capsules/time	3/d

2) Studies investigating adjuvant effects on antibody titer against influenza virus (n = 6)

Mori 200238 (JP)	麻黃附子細辛湯	Ephedrae Herba (麻黃), Asiasari Radix et Rhizoma (細辛), Aconiti Lateralis Radix Preparata (附子)	Capsule	p.o.	NR	3/d

Iwasaki 200439 (JP)	麻黃附子細辛湯	Ephedrae Herba (麻黃), Asiasari Radix et Rhizoma (細辛), Aconiti Lateralis Radix Preparata (附子)	Granule	p.o.	7.5 g/day	NR

Yamaguchi 200640 (JP)	補中益気湯	Astragali Radix (黃芪), Ginseng Radix (人蔘), Atractylodis Rhizome (蒼朮), Angelicae Radix (當歸), Zizyphi Fructus (大棗), Citri Unshius Pericarpium (陳皮), Bupleuri Radix (柴胡), Glycyrrhizae Radix (甘草), Cimicifugae Rhizome (升麻), Zingiberis Rhizoma Recens (生薑)	Granule	p.o.	7.5 g/day	3/d

Hamazaki 200741 (JP)	Hochu-ekki-to (補中益気湯)	Astragali Radix (黃芪) 4 g, Ginseng Radix (人蔘) 4 g, Atractylodis Rhizome (蒼朮) 4 g, Angelicae Radix (當歸) 3 g, Zizyphi Fructus (大棗) 2 g, Citri Unshius Pericarpium (陳皮) 2 g, Bupleuri Radix (柴胡) 2 g, Glycyrrhizae Radix (甘草) 1.5 g, Cimicifugae Rhizome (升麻) 1 g, Zingiberis Rhizoma (乾薑) 0.5 g (daily dose)	Powder	p.o.	7.5 g/day	2/d

Terashima 200742 (JP)	Maobushisaishinto (麻黃附子細辛湯)	Ephedrae Herba (麻黃) 4 g, Asiasari Radix et Rhizoma (細辛) 3 g, Aconiti Lateralis Radix Preparata (附子) 1 g (daily dose)	Capsule	p.o.	1.68 g/day	3/d

Saiki 201318 (JP)	Juzentaihoto (十全大補湯)	Astragali Radix (黃芪) 3 g, Cinnamomi Cortex (肉桂) 3 g, Rehmanniae Radix (地黃) 3 g, Paeoniae Radix (芍藥) 3 g, Cnidii Rhizoma (川芎) 3 g, Atractylodis Rhizoma (蒼朮) 3 g, Angelicae Gigantis Radix (當歸) 3 g, Ginseng Radix (人蔘) 3 g, Poria Sclerotium (茯苓) 3 g, Glycyrrhizae Radix et Rhizoma (甘草) 1.5 g	Powder	p.o.	7.5 g/day	2/d

CN : China, d : day, JP : japan, p.o. : oral administration

Table 4

Frequency of Herbal Medicine Used in Selected Studies

Frequency (n)	Herbal medicine in studies
11	Glycyrrhizae Radix et Rhizoma (甘草)

8	Atractylodis Rhizoma (蒼朮)

6	Lonicerae Flos (金銀花)

5	Asiasari Radix et Rhizoma (細辛), Astragali Radix (黃芪), Isatidis Folium (大靑葉), Menthae Herba (薄荷)

4	Agastachis Herba (藿香), Arctii Fructus (牛蒡子), Ephedrae Herba (麻黃)

3	Aconiti Lateralis Radix Preparata (附子), Angelicae Gigantis Radix (當歸), Bupleuri Radix (柴胡), Citri Unshius Pericarpium (陳皮), Dryopteridis Crassirhizomatis Rhizoma (貫衆), Forsythiae Fructus (連翹), Ginseng Radix (人蔘), Houttuyniae Herba (魚腥草), Isatidis Radix (板藍根), Lophatheri Herba (竹葉), Scutellariae Radix (黃芩), Zizyphi Fructus (大棗)

2	Acori Graminei Rhizoma (菖蒲), Artemisiae Argyi Folium (艾葉), Cimicifugae Rhizome (升麻), Cnidii Rhizoma (川芎), Eupatorii Herba (佩蘭), Gypsum Fibrosum (石膏), Magnoliae Flos (辛夷), Paeoniae Radix (芍藥), Perillae Folium (蘇葉), Pseudostellariae Radix (太子參), Syzygii Flos (丁香), Zingiberis Rhizoma (乾薑), 焦楂曲

1	Bomeolum (氷片), Caryopteris incana (蘭香草), Chrysanthmi Flos (菊花), Cinnamomi Cortex (肉桂), Cinnamomi Ramulus (桂枝), Dahuricae Radix (白芷), Evodiae Fructus (吳茱萸), Lithospermi Radix (紫草), Osterici seu Notopterygii Radix et Rhizoma (羌活), Phragmitis Rhizoma (蘆根), Pinelliae Tuber (半夏), Platycodonis Radix (桔梗), Pogostemonis Herba (廣藿香), Poria Sclerotium (茯苓), Rehmanniae Radix (地黃), Rhei Radix et Rhizoma (大黃), Rhodiolae Crenulatae Radix et Rhizoma (紅景天), Saposhnikoviae Radix (防風), Schisandrae Fructus (五味子), Scrophulariae Radix (玄蔘), Taraxaci Herba (蒲公英), Zingiberis Rhizoma Recens (生薑)

Fig. 2

Summary of the selected studies.

【Supplementary 1】

Search date : 2025.01.17. PubMed. Search Terms Used in Databases

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#3	prevent*
#4	#1 AND #2 AND #3
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#3	prevent*
#4	#1 AND #2 AND #3
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#2	SU=(‘influenza’ + ‘流行性感冒’ + ‘流感’) AND SU=(‘中药’ + ‘中医药’ + ‘本草’ + ‘汤’ + ‘丸’ + ‘散’ + ‘方’ + ‘颗粒’ + ‘胶囊’ + ‘herb’ + ‘herbal’ + ‘Chinese medicine’ + ‘traditional medicine’) AND TKA=(‘vaccine’ + ‘vaccination’ + ‘疫苗’)
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