쌍화탕의 임상적 유효성 및 안전성 : 문헌고찰

Clinical Efficacy and Safety of Ssanghwa-tang: A Literature Review

Article information

J Int Korean Med. 2025;46(4):880-904

Publication date (electronic) : 2025 September 30

doi : https://doi.org/10.22246/jikm.2025.46.4.880

Eun Kyung Lee , Jang-Hoon Lee , Youngchul Kim

이은경, 이장훈, 김영철

경희대학교 한의과대학 간계내과학교실

Dept. of Internal Medicine, College of Korean Medicine, Kyung Hee University

·교신저자: 김영철 서울시 동대문구 경희대로 23 경희대학교 한방병원 간장･조혈내과 TEL: 02-958-9118 FAX: 02-958-9258 E-mail: yckim@khmc.or.kr

Received 2025 August 31; Revised 2025 September 26; Accepted 2025 September 26.

Abstract

ABSTRACT

Objective::

This study provided empirical evidence for the clinical application of Ssanghwa-tang (SHT) by reviewing the efficacy and safety of the original formula (O-SHT) and its modified forms (M-SHT) and analyzing trends in herbal modification.

Methods:

Literature searches across 14 databases up to June 30, 2024, identified 23 eligible studies (6 clinical, 17 experimental), reviewed under PRISMA 2020. Animal dosages were converted to human equivalent doses (HEDs) for comparison with clinical ranges.

Results:

SHT demonstrated benefits in musculoskeletal performance, cerebrovascular and neurological protection, immune and inflammatory modulation, and management of fever, pain, edema, chronic fatigue, and liver injury. M-SHT formulations were classified into Type 1 (O-SHT-like; focused on musculoskeletal, bone, and neurological outcomes), Type 2 (equal ratio; primarily used in toxicity studies), and Type 3 (Samul-tang-like; evaluated for antipyretic, analgesic, and anti-edema effects). Frequently added herbs included Puerariae Radix (葛根), Atractylodis Rhizoma (蒼朮), and Atractylodis Rhizoma Alba (白朮). Most formulas were used within standard clinical ranges; two antipyretic formulas exceeded typical dosages, though acute and subacute toxicity studies indicated acceptable safety. Evidence regarding long-term safety remains limited.

Conclusion:

SHT appears effective across multiple domains and safe within standard dosages, with modification patterns influencing therapeutic outcomes. Further clinical trials and long-term toxicology studies reflecting real-world practice are warranted.

Keywords: Ssanghwa-tang; modified Ssanghwa-tang; efficacy; safety; herbal medicine; toxicity

Ⅰ. 서 론

쌍화탕(雙和湯, Ssanghwa-tang, SHT)은 한국에서 차1, 음료2, 젤리3 등 다양한 제형으로 활용되는 대표적인 처방이다. 반면 중국과 일본에서의 연구 보고는 확인되지 않았으며, 일본의 쯔무라제약4과 크라시에제약5에서도 제품화 사례는 확인되지 않았다. 문헌상 최초 기록은 ≪太平惠民和劑局方≫6 제 5권 <治諸虛>로 추정되며, ≪東醫寶鑑≫7에서는 <雜病篇卷之四> 내상문(內傷門)의 노권상치법(勞倦傷治法), 허로문(虛勞門)의 음양구허용약(陰陽俱虛用藥)･간허약(肝虛藥), <內景篇卷之二> 진액문(津液門)의 자한(自汗), 통치약(通治藥)에 수록되어 있다.

처방 구성은 금원대 ≪醫學發明≫을 제외하면 동일하게 기술되어 있으며8, ≪東醫寶鑑≫7에서는 성인 1첩(貼) 기준으로 백작약(白芍藥) 2.5돈(錢), 숙지황(熟地黃)･황기(黃芪)･당귀(當歸)･천궁(川芎) 각 1돈, 계피(桂皮)･감초(甘草) 각 0.75돈을 물에 달여 복용한다고 하였다.

고전 문헌에서는 공통적으로 기혈양허(氣血兩虛)로 인한 허로(虛勞)에 사용되었다고 하였으며, ≪東醫寶鑑≫7은 자한･도한(盜汗), ≪太平惠民和劑局方≫6은 소화기･호흡기･전신 증상에 대한 활용을 구체적으로 언급하였다. 이는 현재 식품의약품안전처 고시 효능인 ‘허약체질, 피로회복, 과로, 자한, 병중병후(病中病後)’와 유사하다. 2025년 8월 기준 국내에서는 액상, 연조엑스, 엑스과립, 환제 등 총 26종의 SHT 제제가 허가를 유지하고 있다.

현대 사회에서도 피로와 허약과 같은 증상 및 병후 회복의 필요성은 다양한 질환과 상황에서 흔히 관찰되고 있으며, 국내 역학 조사뿐 아니라 일반 인구와 만성질환 환자군에서도 일관되게 보고되고 있다9-11. 그러나 이러한 임상적 수요와 관련하여 쌍화탕의 임상 근거를 종합적으로 고찰한 연구는 제한적이다. 기존 문헌 고찰은 2편12,13으로, 가감방을 배제하거나 발효 제형을 포함하는 등 실제 임상 활용과 차이가 있었다. 이에 본 연구에서는 쌍화탕원방(Original-Ssanghwatang, O-SHT)과 쌍화탕가감방(Modified-Ssanghwatang, M-SHT)을 모두 포함하여 효능과 안전성을 체계적으로 재평가하고, 가감 양상을 분석하여 임상 적용 가능성과 향후 연구 방향을 제시하고자 한다.

Ⅱ. 연구 방법

1. 문헌 검색 방법

국내외 14개 데이터베이스(DB)를 대상으로 문헌 검색을 시행하였다. 해외는 7개(PubMed, Scopus, Cochrane Library, EMBASE, MEDLINE, CNKI, CiNii), 국내는 7개(RISS, KISS, ScienceON, KIOM OASIS, Dbpia, KoreanMed, KMBASE)를 이용하였다. 검색 범위는 각 DB 개설 시점부터 2024년 6월 30일까지 게재된 논문으로 하였으며, 검색어는 해외에서는 영어(Ssanghwa), 중국어(双和, Shuanghe), 일본어(サンファ, そうわ, Souwa), 국내에서는‘쌍화탕’,‘雙和湯’을 사용하였다. 검색은 2024년 7월 30일부터 2024년 8월 10일까지 수행하였으며, 구체적인 검색식은 Table 1에 제시하였다.

Table 1

Electronic Data Source and Search Terms Used for This Study

2. 선정 및 제외 기준

본 연구에서는 ≪東醫寶鑑≫ 구성을 기준으로 한 O-SHT와, 약재 구성이나 군･신･좌사 비율이 변형된 M-SHT를 모두 포함하여 SHT로 정의하였다.

1) 선정 기준

(1) 임상연구 또는 동물실험연구(in vivo, ex vivo)

(2) 효능 또는 안전성을 주제로 한 연구

(3) 한국어･영어･중국어로 게재된 연구

2) 배제 기준

(1) 상업화 제제 또는 발효 제형,

(2) 경구 투여 이외의 투여 경로를 적용한 경우

(3) 처방 구성이 과도하게 변형된 경우(예: 가미 약재 용량이 SHT의 군약(백작약) 용량을 초과하거나, 약재 수가 O-SHT의 7종을 초과하는 경우)

(4) 추출 용매가 물이 아니거나, 30%를 초과하는 에탄올인 경우

(5) SHT의 구성(약재, 조합, 성분)만을 다룬 경우

(6) SHT가 주된 중재가 아닌 경우(예: 침술, 도침, 공간척추도인안교법)

(7) 약재 구성 및 용량이 명시되지 않은 경우

(8) 연구 형태가 부적합한 경우(예: 단행본, 짧은 기고문, 회의 요약문, 정부 보고서, 문헌 고찰, 프로토콜, 학위논문 등)

(9) 원문을 열람할 수 없는 경우

3. 자료 선별

PRISMA 2020 가이드라인14에 따라, 검색된 7,533편 중 1차로 제목과 초록을 검토하고, 2차로 원문을 확인하여 선정 및 배제 기준에 따라 최종 문헌을 확정하였다(Fig. 1). 두 연구자(Lee EK, Kim YC) 간 의견 불일치는 논의를 통해 합의하였다.

Fig. 1

PRISMA flow diagram of study selection.

PRISMA flow diagram : Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses

4. 자료 추출 및 분석

최종 포함 문헌에서 저자, 출판연도, 연구 유형, 연구 대상 특성(예: 대상 수, 연령, 병태 모델 등), 중재(제형, 구성･비율, 투여량, 투여 기간･빈도 등), 연구 결과(효능, 이상반응)를 추출하였다. 하나의 논문에서 복수 결과나 처방이 제시된 경우는 별도로 처리하였다.

동물실험 투여량은 체표면적을 고려하여 인체동등용량(Human Equivalent Dose, HED)으로 환산하였다. 계산식은 HED(mg/kg)=Animal dose(mg/kg) ×변환상수(Mouse 0.081, Rat 0.162, Rabbit 0.324)로 적용하였다15,16.

효능은 주제별로 정리하였으며(Table 2, Supplementary 1), 안전성은 임상 연구와 실험 연구로 구분하여 분석하였다(Table 3, Supplementary 2-1, 2-2). 임상 연구는 보고된 이상반응을, 동물실험은 급성독성(반수치사량(Lethal Dose 50%, LD₅₀), 개략치사량(Approximate Lethal Dose, ALD))과 아급성독성(최대무독성용량(No Observed Adverse Effect Level, NOAEL))을 근거로 평가하였다.

Table 2

Efficacy of Ssanghwa-tang (SHT)

【Supplementary 1】

Efficacy of Ssanghwa-tang

Table 3

Safety of Ssanghwa-tang (SHT)

【Supplementary 2-1】

Safety of Ssanghwa-tang (Clinical study)

【Supplementary 2-2】

Safety of Ssanghwa-tang (Experimental study)

처방 분석에서는 구성 및 가감 약재 정보를 추출하였다. O-SHT는 보고된 투여량이 상용량(약 63.60-373.83 mg/kg/day)을 초과하였는지 검토하였다(Supplementary 3). 상용량은 전탕 조건에 따른 수율을 고려하여17, 본 연구에서 포함된 문헌의 평균값(10–25.5%)을 반영하여 산출하였다. M-SHT는 구성 유형을 분류하고(Table 4, Supplementary 4), 가미 약재의 빈도를 분석하였다(Fig. 2).

【Supplementary 3】

Prescription classification and dose comparison with with the usual dosage of O-SHT

Table 4

Pattern of Modified-Ssanghwa-tang (M-SHT)

【Supplementary 4】

Composition of Modified-Ssanghwa-tang (M-SHT)

Fig. 2

Frequency of added herbs in M-SHT.

M-SHT : Modified Ssanghwa-tang

Ⅲ. 연구 결과

1. 검색 결과

총 7,533편의 문헌이 검색되었으며, 이 중 중복 689편과 언어 부적합 1편을 제외한 6,843편이 1차 선별에 포함되었다. 이후 연구 형태 부적합, 주제 무관, 상업화･발효 제형, 원방 중재가 아닌 경우 등을 제외하였으며, 원문 열람이 불가하였던 7편도 배제되었다.

2차 선별 단계에서는 임상･실험 연구가 아닌 경우, 병용･보조 처방으로 사용된 경우, 구성 변화가 과도하거나 약재 용량이 명시되지 않은 경우, 용매 기준을 충족하지 않은 경우, 경구 투여가 아닌 경우, 효능･안전성이 주제가 아닌 경우 등을 배제하였다. 최종적으로 1981년부터 2024년까지 발표된 총 23편(임상연구 6편, 실험연구 17편)의 국내 연구가 최종 검토 대상에 포함되었다(Fig. 1).

2. 쌍화탕의 효능

본 연구에 포함된 효능 관련 문헌은 임상연구 6편과 실험연구 14편이었다.

1) 운동･근골격계 기능 강화

(1) 근력 및 근조직 회복

O-SHT를 투여한 만성폐쇄성폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) 모델에서 악력 증가와 근조직 손상 억제, 섬유아세포 배열의 회복이 보고되었다18.

(2) 근지구력 향상 및 근피로 감소

행동 지표에서, O-SHT는 COPD 모델18과 체중부하 수영 모델19에서 운동 지속 시간을 연장시켰다. 임상적으로는 운동선수 대상 M-SHT 연구20에서 점증적 최대부하 Treadmill 달리기에서 탈진까지의 시간 지연이 관찰되었다.

대사 지표에서는, O-SHT가 체중부하 수영 모델에서 운동 후 혈당 회복을 촉진하였고21, M-SHT 연구에서는 운동선수에서 운동 후 혈청의 Lactate 감소20, LDH(Lactate dehydrogenase) 상승 및 TC(Total cholesterol)･HDL-C(High-density lipoprotein cholesterol) 증가22가 보고되었다.

조직학적으로는, O-SHT가 수영 유발 피로 모델에서 운동 시 간의 Glycogen 고갈을 억제하고 운동 후 간과 골격근의 Glycogen 재합성을 촉진하였다23. 또한 운동 후 뇌간에서 NE(Norepinephrine), Serotonin, Dopamine의 감소가, 시상하부에서 5-HIAA (5-Hydroxyindoleacetic) 증가 및 Dopamine 감소가 보고되었다21.

(3) 운동 손상 감소 및 수행능 향상

모두 운동선수 대상 연구로서, O-SHT는 운동 손상 발생 빈도와 갈증 빈도를 낮추고 체중 유지 경향이 관찰되었다24. M-SHT 연구에서는 점증적 최대 부하의 Treadmill 달리기 직후 심박수 상승 억제22, 혈청 Na(Natrium), K(Kalium) 보존22이 확인되었으며, 다른 M-SHT의 연구에서는 투여 기간에 비례하여 운동 시 VO₂ max 증가20가 관찰되었다.

(4) 골대사 개선

난소 절제 모델에서는 O-SHT25와 M-SHT26 모두 대퇴골의 골밀도(Bone Mineral Density, BMD) 감소 억제가 보고되었다. 먼저, O-SHT는 골간막(Femoral trabecula) 보존이 확인되었다25. M-SHT 연구에서는 대퇴골･경골의 골회분과 대퇴골의 Ca(Calcium)･Mg(Magnesium)･P(Phosphorus)가 보존되었으며, 혈청에서는 Ca･Mg의 감소가 억제되고 P의 증가는 억제되었다. 또한 혈청 IL-6(Interleukin-6) 및 소변 OH-P(Hydroxy-Proline) 증가 억제가 보고되었다26.

2) 뇌혈관･신경계 보호

광혈전성 허혈 모델에서 O-SHT27는 뇌경색의 면적･부피･부종을 줄이고, 신경･근력･균형 기능을 개선하였으며, 뇌혈관장벽(Blood-brain barrier, BBB) 보호 기전이 보고되었다.

임상적으로는, 뇌졸중 후 중추성 통증(Central Post-stroke Pain, CPSP) 환자에서 M-SHT28가 Numerical Rating Scale (NRS) 및 Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI) 점수를 감소시키고, 36-Item Short Form Survey (SF-36)을 통해 증상과 삶의 질을 개선 효과가 보고되었다. 또한, 하지불안증후군(Restless Legs Syndrome, RLS) 환자에서는 다른 M-SHT29를 투여한 결과, Korean-International Restless Legs Syndrome Study Group Rating Scale (K-IRLS)30 점수가 24점에서 8점으로 감소하였고, 추적 시점에서는 0점까지 감소하여 증상 완화 효과가 보고되었다.

3) 면역･염증 반응 조절

(1) COPD의 염증 반응 억제

O-SHT18,31는 COPD 모델에서 기관지폐포세척액(Broncho-Alveolar Lavage Fluid, BALF)과 폐 조직 모두에서 염증세포 침윤과 염증성 사이토카인 발현을 억제하였다.

BALF에서는 호중구18,31, 총 세포수31, T세포 아형18이 감소하였고, TNF-α(Tumor necrosis factor-α), IL(Interleukin)-1β･6･1718,31, MIP-2(Macrophage inflammatory protein 2)18 발현이 억제되었다. 폐 조직에서는 호중구･호염기구･T세포･B세포 아형이 감소하였으며, TNF-α･IL-17･MIP2･TRPV1(Transient Receptor Potential Vanilloid-1) mRNA 발현 억제가 관찰되었다18. 또한 MMP-9(Matrix metalloproteinase-9) 발현･단백질 수준 및 활성화 억제되고, ERK (Extracellular signal-regulated kinase) 인산화가 감소하였으며, 이에 따라 기관지 주위 염증 침윤이 완화되고, 폐포 구조가 용량 의존적으로 보존되는 효과가 보고되었다31.

(2) 면역 반응 활성화

OVA/Alum(Aluminum Hydroxide-Emulsified Ovalbumin) 면역 유도 모델에서는 O-SHT는 비장의 T･B세포 증식을 촉진하고, 혈청 total IgM, OVA-specific IgG(Immunoglobulin G)･IgG1을 증가시켜 항체 반응이 활성화되는 것으로 보고되었다32.

4) 해열･진통･항부종

서로 다른 M-SHT를 투여한 결과, Typhoid vaccination 유도 급성 발열 모델에서는 직장 체온이 유의하게 감소하여 해열 효능이 보고되었다33. 아세트산(Acetic acid) 유도 급성 통증 모델에서는 Writhing syndrome 빈도가 감소하여 진통 효능이 보고되었다34. 부종의 경우, Carrageenin35 유도 급성 부종 모델에서 부종의 부피36와 증가 비율37이 감소하였고, Freund’s complete adjuvant (FCA)38 유도 관절염 모델에서는 만성 부종의 부피가 감소하여 항부종 효능이 보고되었다37.

5) 기타 효능

(1) 만성 피로 개선

만성 피로 환자에서, M-SHT39는 Fatigue Severity Scale (FSS) 점수를 감소시키고, SF-36의 신체적 기능(Physical Functioning, PF), 정서적 역할 제한(Role limitations-Emotional, RE)영역을 개선하였으며, The Schedule of Fatigue and Anergy/General Physician (SOFA/GP) 점수를 감소시켜 피로 개선 효과가 보고되었다.

(2) 간손상 보호

사염화탄소(Carbon tetrachloride, 이하 CCl₄)40 유도 급성 간손상 모델41에서, O-SHT42는 간의 배설기능을 회복시키고, 간수치 상승을 억제하고, 총담즙배출량의 감소 억제가 보고되었다.

3. 쌍화탕의 안전성(Table 3)

본 연구에 포함된 안전성 관련 문헌은 임상연구 6편과 독성 실험연구 4편이었다.

1) 임상연구에서의 안전성

임상연구 6편 중 RCT (Randomized controlled trial) 1편39에서 O-SHT 단기 투여 시 중대한 이상반응이 보고되지 않았으며, 혈액검사에서도 특이 소견은 보고되지 않았다. 동일 연구에서의 복부 팽만감 1례는 투여 시간을 조정한 이후 소실되었다. 그러나 O-SHT의 단기･중기 투여 연구24와 M-SHT의 단기20,22,29･장기 투여 연구28에서는 이상반응 및 안전성 관련 검사 결과가 별도로 보고되지 않아 근거 수준은 제한적이었다.

2) 실험연구에서의 안전성

O-SHT의 경우, Rat을 대상으로 한 급성43･아급성44 독성연구에서 LD₅₀와 ALD는 최소 324(HED) mg/kg/day 를 초과할 것으로 추정되었다. 아급성 연구에서는 324(HED) mg/kg/day 에서 일시적 독성 증상이 관찰되었으나, 810(HED) mg/kg/day에서는 나타나지 않아 NOAEL의 하한선을 특정하는 데 한계가 있었다44.

M-SHT의 경우, 마 등45의 처방 1종은 Mouse에 405(HED) mg/kg/day 단회 투여에서 LD₅₀와 ALD가 해당 용량을 초과할 것으로 추정되었다. 신 등33의 처방 2종에서는 ALD가 382.32(HED) mg/kg/day 이상으로 평가되었고, 10배 고용량(3823.2(HED) mg/kg/day)에서도 사망이 발생하지 않아 LD₅₀는 최소 해당 용량을 상회할 것으로 간주되었다. 같은 연구의 아급성 독성 실험33에서는 NOAEL이 최소 764.64 (HED) mg/kg/day를 초과할 것으로 추정되었다.

4. 처방 분석

본 연구에 포함된 13종의 처방 중 O-SHT는 상용량을 초과하지 않았다(Supplementary 3). M-SHT는 서로 다른 12종으로 관찰되었으며, 이 중 9종은 처방 구성의 변화를 보였다. M-SHT는 크게 3가지 유형으로 분류되었다.

1) 처방 유형 분류(Table 4)

(1) 유형 1

O-SHT(2.5 : 1)와 유사하되, 좌사약 비율에 따라 1a(감소형, 2종), 1b(증가형, 3종) 으로 나뉘었다. 1a는 근피로, 근지구력, 운동 수행 관련 연구에서1b는 CPSP, RLS, 골대사 연구에서 활용되었다.

(2) 유형 2

모든 약재를 동량으로 구성한 형태로 독성 연구에서 1종 관찰되었다.

(3) 유형 3

군약(백작약)과 황기 비율을 줄인 형태로 총 6종이었다. 계피 포함 여부에 따라 3a(불포함, 5종)과 3b(포함, 1종)로 나뉘었다. 진통 연구에서는 창출(蒼朮), 항부종 연구에서는 백출(白朮), 해열 연구에서는 창출과 갈근(葛根)이 공통적으로 가미되었다. 또한 진통･항부종 연구에서는 갈근 또는 곽향(藿香)이 각각 가미된 처방이 관찰되었다. 해열 연구에서는 3a보다 3b가 더 뚜렷한 효능을 보였으며, 3b 처방에는 인삼(人蔘)･생강(生薑)･대추(大棗)가 포함되어 있었다.

2) 가미 약재 경향성(Fig. 2)

변형된 9 종의 M-SHT에서 가장 많이 추가된 약재는 갈근과 창출이 각 4회였다. 이어 백출은 3회, 곽향･녹용(鹿茸)･사인(砂仁)은 각 2회, 진피(陳皮)･인삼･우슬(牛膝)･두충(杜仲)･속단(續斷)･맥문동(麥門冬)･오미자(五味子)는 각 1회 보고되었다.

Ⅳ. 고 찰

1. 쌍화탕 효능의 현대적 해석

쌍화탕의 주요 효능은 1) 운동･근골격계 기능 강화, 2) 뇌혈관･신경계 보호, 3) 면역･염증 반응 조절, 4) 해열･진통･항부종, 5) 기타 효능(만성 피로 개선, 간손상 보호)으로 정리되었다.

첫째, 운동･근골격계 기능 강화는 행동학적, 대사적, 조직학적, 골대사적 지표에서 실험과 임상 연구를 통해 다각도로 확인되었다.

근력 및 근조직 회복에서는 O-SHT는 COPD18 모델에서 악력을 증가시키고, 근조직 손상 억제 및 섬유아세포 배열의 회복을 보여, 근력 저하 예방과 회복에 기여할 가능성이 보고되었다. 다만, 임상 근거가 부족하여 해석에는 제한이 있었다.

근지구력 향상 및 근피로 감소는 다양한 기전을 통하여 설명되었다. 첫째, 운동 시간 연장과 관련하여, O-SHT는 COPD18와 중･고강도46 운동 모델에서 운동 지속 시간을 증가시켰고, M-SHT는 운동선수에서 탈진 시간을 지연시켰다20. 둘째, 피로 물질 대사 측면에서, M-SHT는 운동선수에서 운동 직후 혈청 Lactate를 감소시키고20, LDH를 상승시켰다22. Lactate는 대표적 피로 물질이며47, LDH는 Lactate의 대사를 촉진하는 효소이므로47, 근피로 회복 대사가 활성화되었을 가능성이 보고되었다. 셋째, 에너지 공급과 관련하여, O-SHT는 중･고강도 운동46 모델에서 운동 중 Glycogen 고갈이 억제되고23, 운동 후의 혈당 회복21 및 간과 근육의 Glycogen 재합성이 촉진되었다23. Glycogen은 운동 시 에너지원으로서, Glucose로 분해되어 활용되며 고갈 시 피로가 유발된다48. 특히 회복기의 Glycogen 재합성 속도는 피로 회복과 직결되므로49,50, 이는 에너지 저장 및 회복에 기여할 가능성을 뒷받침하였다. 또한, M-SHT에서 운동선수에서 운동 직후 혈청 TC와 HDL-C이 상승22되었는데, 운동 직후 지질 대사의 변화를 반영하며, 기존 연구 결과와 유사한 경향으로 해석되었다47. 넷째, 중추 신경계 기전에서, O-SHT는 중･고강도46 운동 모델에서 운동 후 뇌간과 시상하부에서 NE, Serotonin, Dopamine의 감소와 5-HIAA 증가21가 보고되었다. 이는 운동 후 발생하는 신경전달물질 변화의 관찰로, 중추적 차원에서 피로 반응에 영향을 줄 가능성을 시사하였다.

운동 손상 감소 및 수행능 향상 측면에서, O-SHT는 운동선수의 손상 및 갈증 발생 빈도를 줄이고, 체중 감소가 억제되었다24. M-SHT는 운동 중 HR 상승 억제22, VO₂max 증가20, 혈청 Na･K 보존22을 통해 심폐기능 및 전해질 균형이 보고되었다. 따라서 실제 경기 상황에서의 운동 수행능 개선에 기여할 수 있음을 시사하였다.

골대사 개선에서는 O-SHT와 M-SHT 모두 난소 절제 모델에서 대퇴골 BMD 감소 억제가 보고되었다24,26. O-SHT는 골간막을 보존하였으며, M-SHT는 뼈에서 무기질(Ca･Mg･P)의 보존 및 혈청 내 변동 억제, 혈청 IL-6 및 소변 OH-P 억제를 통해 골흡수 억제와 골형성 유지의 remodeling 균형 조절 기전51이 관찰되었다.

둘째, 뇌혈관･신경계와 관련하여, O-SHT는 허혈성 뇌손상 모델에서 구조 및 기능적 개선27이 보고되었다. 특히 BBB의 파괴 억제를 매개하는 Tight junction proteins(Zonula occludens-1, Occludin)의 증가와 AQP4 (Aquaporin-4) expression 촉진을 통해 BBB 기능을 유지하는 기전이 보고되어, 신경염증 반응 완화 가능성과의 연결점이 제시되었다. M-SHT의 경우, CPSP 환자28와 RLS 환자30의 증상 개선이 보고되었다. CPSP 환자에서는 SF-36 전 영역에서 삶의 질 개선이 관찰되어, 실험 연구에서 확인된 신경보호 기전이 임상적으로도 통증 완화와 기능 회복과 연관될 수 있음을 보여주었다. RLS 환자에서는 K-IRLS 점수는 임상적으로 의미 있는 최소 변화치(3.16점)을 초과하여 개선되었고, 추적 검사에서도 지속적 호전이 관찰되었다.

셋째, 면역･염증 조절과 관련하여, O-SHT는 COPD 모델에서 BALF에서 Neutrophil과 Cytokine(TNF-α)을 억제하고, 폐 조직의 염증 세포 침윤 완화가 보고되었다. COPD 환자의 예후와 관련된52 MMP-9 억제 및 ERK 인산화의 감소 기전이 보고되어 COPD18,31 병태생리의 조절 가능성이 제시되었으나, 임상 연구에서의 검증이 필요할 것으로 사료된다. 또한 OVA항원 감작 모델에서 1차(total IgM 증가) 및 2차(OVA-specific IgG･IgG1 증가) 항체 반응 활성으로, 면역 활성화 가능성이 제시되었으나 임상 연구의 부재로 해석에 제한이 있었다32.

넷째, 해열, 진통, 항부종과 관련하여, 감염으로 인한 발열에 M-SHT를 투여하여 직장 체온 개선이 보고되었다. 진통은 M-SHT를 투여하여 writhing syndrome의 빈도로 확인한 통증 행동 감소가 보고되었다. 급성 염증성 부종 모델에서 O-SHT의 투여로 부종 억제가 관찰되었으며36, 급만성 염증성 부종의 경우, 둘레의 감소로 부종 증가 억제 효과가 보고되었다. 이는 염증 반응의 조절을 통한 증상 개선 가능성을 보여주었으나, 임상적 근거 부족의 제한점이 있었다.

다섯째, 기존에 보고되었던 O-SHT의 항피로 및 간손상 개선이 확인되었다. 먼저, 피로는 주관적이며 개체마다 신체･정서･정신적 원인이 다양하고, 임상적으로는 탈진･무기력･기능 상실의 개념으로 정의된다53. 만성 피로 환자의 FSS, SF-36(PF와 RE영역), SOFA/GP 점수가 개선되어, 피로 개선이 신체뿐 아니라 정서적 영역까지 확장될 수 있음을 시사하였다. 간손상에서 O-SHT는 GOT (Glutamate oxaloacetate transaminase) 및 GPT (Glutamate pyruvate transaminase) 상승을 억제시켜 간염증을 줄였고, 총담즙 배출량의 감소를 억제시켜 BSP (Bromosulphthalein) 대사 촉진이 보고되었다. BSP가 소변으로 배설되지 않고 주로 담즙으로 배출되는 특징을 고려하여41, 간기능 대사의 회복 가능성이 제시되었다.

본 문헌 고찰을 통해, 기존 식품의약품안전처 고시 효능(허약체질, 피로회복, 과로, 자한, 병중병후)을 구체적 생리･병리 지표와 연결할 수 있었다. 허약체질 개선은 면역학적 지표와 근골격계 기능 강화로 설명될 수 있었고, 피로 회복은 근피로의 다각도적 측면뿐만 아니라 삶의 질과 정신적 영역의 개선과도 연관되었다. 또한 병중병후는 COPD, CPSP, RLS 등 만성질환 환자에서의 임상 적용 가능성을 확장할 수 있음을 시사하였다.

2. 쌍화탕의 안전성

임상연구 중 안전성을 직접 보고한 연구는 RCT 1편으로, 나머지 5편 연구에서는 부작용이 별도로 기술되지 않아 임상적 안전성 근거는 제한적이었다.

실험연구에서는, O-SHT의 급성독성연구에서 ALD가 최소 324(HED) mg/kg/day 이상일 가능성이 제시되었고, 아급성연구에서는 324(HED) mg/kg/day에서 일시적 독성 증상이 관찰되었으나 810(HED) mg/kg/day에서는 재현되지 않아 NOAEL의 하한선은 명확히 특정되지 않았다. M-SHT의 급성독성연구에서, 마 등45의 1종 처방은 LD₅₀과 ALD가 405(HED) mg/kg/day 초과할 것으로 추정되었고, 신 등33의 2종 처방에서는 ALD가 382.32(HED) mg/kg/day 초과, LD₅₀는 10배를 용량을 상회할 가능성이 제시되었다. 동일 연구33의 아급성 시험에서는 2종 처방33 모두 NOAEL이 최소 764.64(HED) mg/kg/day 이상으로 추정되었으나, 이는 개별 M-SHT에 대해 도출된 값으로, 직접적인 비교나 임상 적용에는 신중한 해석이 필요하다.

식품의약품안전처 고시(2022-18호)에 따르면 설치류 경구 단회 투여의 일반적 최대 허용량은 1,000-2,000 mg/kg/day이다. 따라서 M-SHT에서 보고된 일부 고용량 실험은 임상 상용량을 초과한 조건에서 수행되어 해석에 제약이 존재하였다. 또한, 일반적으로 아급성은 2-5주, 아만성(亞慢性)은 5-14주, 만성(慢性)은 6개월 이상을 의미하므로54, 현재까지의 아급성독성연구만으로는 장기 복용의 안전성을 충분히 평가하는데 어려움이 있었다. 향후 장기 복용의 안전성은 아만성 및 만성 연구를 통한 보완이 필요할 것으로 사료된다.

마지막으로, 현재 보고된 일부 독성 연구에서 사용된 가감방은 구성 및 비율 변화가 크므로 임상에서 빈용되는 가미 약재 조합을 대표하기 어려웠다. 이에 따라 임상에서 빈용되는 가감방 대상의 독성 평가가 추가적으로 필요할 것으로 사료된다.

3. 가감 경향성 해석과 임상적 의미

본 연구에서 확인된 M-SHT는 O-SHT의 군･신･좌사 구조 변화를 기준으로 유형 1(a, b), 유형 2, 유형 3(a, b)로 분류되었다. 독성 연구였던 유형 2를 제외하면, 황기건중탕 또는 사물탕 변용 양상과 효능과의 연관성이 확인되었다.

유형 1은 원방 구조를 비교적 유지한 형태로, 좌사의 비율 및 가감 양상에 따라 다른 효능 주제가 보고되었다. 특히 유형 1a에서는 녹용, 사인, 우슬, 두충, 속단, 맥문동, 오미자 등이 가미되었고, 유형 1b에서도 골밀도 유지 및 골손실 억제를 위해 녹용이 활용되었다. 녹용은 신양을 보하고 근골을 강화하는 전통 효능과 더불어, 현대 연구에서 보고된 골밀도 증가와 일치하는 경향을 보였다55,56.

유형 3은 백작약과 황기의 비율이 줄고, 숙지황, 당귀, 천궁의 비중이 상대적으로 강조되어 사물탕적 구성에 가까웠으며, 주로 해열, 진통, 항부종 연구에 활용되었다. 이는 사물탕 계열 처방의 보혈, 활혈, 조혈57의 효능과 연결되는 것으로 사료된다. 유형 3a(계피 및 생강, 대추 제거)의 진통 연구에서는 창출이 공통적으로 포함되었는데, 창출의 sesquiterpene 성분의 진통 및 항염 기전과의 연관성이 사료된다58. 항부종 연구에서는 백출이 공통적으로 포함되었는데, 백출의 NF-kB(Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cell) 및 MAPK(Mitogen-Activated Protein Kinase) 억제를 통한 항부종 기전이 보고된 바 있어 연관성이 고려된다59. 유형 3b(계피･생강･대추 포함)의 해열 연구에서는 인삼과 계피가 포함된 구성이었으며, 유형 3a 대비 상대적으로 우수한 해열 효과가 보고되었다. 이는 인삼과 계피의 시상하부 염증성 사이토카인을 조절 기전 및 병용 시 상승 효과 가능성과 관련성이 사료된다60.

또한, 곽향과 갈근의 가미에 따라, 각각 진통･항부종 연구에서 상대적으로 우수한 효과가 보고되었으나, 이는 특정 약재의 단독 효과보다는 조합에 따른 상호작용의 결과일 수 있어, 기전 규명을 위한 후속 연구가 필요할 것으로 생각된다. 종합적으로, 원방 구조를 유지한 변형은 근골격계 및 골대사 관련 연구와, 사물탕적 변형은 해열･진통･항부종 연구와 연결되는 경향을 보여, 향후 임상 적용 시 연구 방향 설정에 참고할 수 있을 것으로 사료된다.

4. 쌍화탕 용량 분석과 연구 한계

본 연구에서 O-SHT는 일부 수율･체중 정보가 부족한 연구를 제외하면 상용량을 초과하지 않았다. M-SHT 또한 연구마다 처방 구성이 상이하여 일률적으로 상용량과의 직접 비교는 어려웠으나, 검토된 서로 다른 12종 중 9종 처방은 상용량을 초과하지 않았다. 해열 연구의 2종 처방에서는 상용량의 2-5배에 해당하는 고용량이 사용되었으나, 급성･아급성 독성 연구에서 안전성이 보고된 바 있다. 독성 연구 1종은 고용량 실험 특성상 비교에서 제외하였다. 결과적으로 M-SHT의 용량 해석에는 제한이 있으나, 임상 적용을 위해 상용량 범위에 대한 체계적 검토가 필요할 것으로 사료된다.

본 연구의 한계는 다음과 같다. 첫째, 포함된 가감방이 실제 임상에서 활용되는 수증 가감과 차이가 있었으며, 연구마다 효능 및 안전성 검증에 사용된 가감과 투여 용량이 달라 표준화에 한계가 있었다. 둘째, 포함된 연구의 상당수가 동물실험에 기반하였으므로 결과를 직접적인 임상 효과로 일반화하기는 어려웠다. 마지막으로, 국외 DB에서 검색된 연구가 모두 국내 연구진에 의해 수행되었다는 점도 부차적 한계로 고려될 수 있다. 따라서 향후에는 실제 임상에서 활용되는 가감 방식을 반영한 처방을 대상으로, 충분한 규모의 전임상･임상 연구가 필요할 것으로 사료된다.

Ⅴ. 결 론

본 연구는 쌍화탕의 효능과 안전성을 체계적으로 고찰하였다. 효능은 운동･근골격계 기능 강화, 뇌혈관･신경계 보호, 면역･염증 반응 조절, 해열･진통･항부종, 만성피로･간손상 개선의 다양한 영역에서 임상 적용 가능성이 보고되었으며, 기존 식품의약품안전처 고시 효능을 구체적 생리･병리 지표와 연결할 수 있었다.

안전성은 임상 및 동물연구 모두에서 중대한 이상반응이 보고되지 않았고, 일부에서는 상용량 범위 내 장기 복용의 안전성이 확인되었다. 그러나 아만성･만성 기간을 포함한 장기 독성 연구는 여전히 부족하였다.

가감방은 원방 구조를 기반으로 효능 주제에 따라 변화를 보였으며, 녹용은 골대사, 창출･갈근･백출은 진통･부종 개선과의 연관성이 관찰되었다. 그러나 이러한 결과는 조합의 상호작용에 따른 가능성이 높아, 기전적 검증이 필요할 것으로 생각된다.

또한 O-SHT와 M-SHT는 대부분 상용량을 초과하지 않았으며, 일부 해열 연구에서 사용된 고용량 M-SHT는 급성･아급성 독성 연구가 병행되어 안전성이 보고되었다.

본 연구는 임상 수증 가감과의 차이, 가감 구성･투여 용량의 다양성, 동물실험 근거가 다수였다는 점, 연구가 국내에 국한된 점에서 한계가 있었다. 따라서 향후에는 실제 임상 활용을 반영한 가감방과 장기 복용의 안전성을 검증하는 연구가 필요할 것으로 사료된다.

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Tables

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Table 1

Electronic Data Source and Search Terms Used for This Study

Classification	Electronic database	Search terms
Overseas	PupMed	“Ssanghwa"[All Fields] OR “Shuanghe"[All Fields] OR “Souwa*"[All Fields]
	Scopus	ALL (Ssanghwa* OR Shuanghe* OR Souwa*)
	Cochrane Library	Ssanghwa* OR Shuanghe* OR Souwa* in All Text
	EMBASE	Ssanghwa* OR Shuanghe* OR Souwa*
	MEDLINE	Ssanghwa* OR Shuanghe* OR Souwa*
	CNKI	双和* OR Shuanghe*
	CiNii	サンファ* OR そうわ* OR Souwa*

Domestic	RISS	전체 : 쌍화탕 <OR> 전체 : 雙和湯
	KISS	전체=“쌍화탕" or 전체=“雙和湯"
	ScienceON	전체=쌍화탕 OR 전체=雙和湯
	KIOM OASIS	제목=쌍화탕 OR 초록=쌍화탕 OR 키워드=쌍화탕 OR 제목=雙和湯 OR 초록=雙和湯
	DBpia	전체=쌍화탕 OR 전체=雙和湯
	KoreanMed	(쌍화탕[ALL] OR 雙和湯[ALL])
	KMBASE	(쌍화탕\|total) OR (雙和湯\|total)

EMBASE : Excerpta Medica Database, MEDLINE : Medical Literature Analysis and Retrieval System Online, CNKI : China National Knowledge Infrastructure, CiNii : Citation Information by National Institute of Informatics, RISS : Research Information Sharing Service, KISS : Korean Studies Information Service System, ScienceON : Korea Institute of Science and Technology Information, KIOM OASIS : Korea Institute of Oriental Medicine-Oriental Medicine Advanced Searching Integrated System, KMBASE : Korean Medical Database.

Fig. 1

PRISMA flow diagram of study selection.

PRISMA flow diagram : Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses

Table 2

Efficacy of Ssanghwa-tang (SHT)

Category	Intervention	Activity		Reference (Year/ Study type)
1.1. Muscle strength & Muscle injury repair	O-SHT	[Behavior] ↑ Reduced grip strength	[Muscle tissue] ↓ Damage to muscle tissue, * Fibroblast arranged in a row	Choi et al18 (2024/E)

1.2. Muscle endurance enhancement & Muscle fatigue reduction	O-SHT	[ Behavior ] ↑ Reduced treadmill running time		Choi et al 18 (2024/E)

	O-SHT	[ Behavior ] ↑ Swimming time		Ahn and Chae19 (1981/E)

	M-SHT	[ Behavior ] ↑ Time taken to All-Out	[ Serum ] ↓ peak Lactate (After Exercise)	Lee20 (1999/C)

	O-SHT	[ Serum ] ↑ Glucose (After Exercise)		Park and Park21 (1995/E)

	M-SHT	[ Serum ]↑ LDH & ↑ TC, HDL-C		Jung et al22 (2007/C)

	O-SHT	[ Tissue ] ↓ Liver Glycogen depletion (During Exercise) ↑ Glycogen resynthesis in liver and tibialis anterior muscle (After Exercise)		Sohn23 (1994/E)

	O-SHT	[ Brain stem tissue ] (After Exercise) ↓ NE, Serotonin, Dopamine	[ Brain hypothalamus tissue] (After Exercise) ↑ 5-HIAA & ↓ Dopamine	Park and Park21 (1995/E)

1.3. Sports injury reduction & Performance improvement	O-SHT	↓ Frequency of sports injury (Compared to during past 9 years)		Bang et al 24 (1988/C)

		↓ Frequency of thirst (During and After exercise) ↓ Weight gap (Before and After exercise)

		↓ Weight Loss (Compared to the last 5 years in Soccer, Rugby player)

	M-SHT	↓ Heart rate increase	[ Serum ] Na, K preservation	Jung et al22 (2007/C)

	M-SHT	↑ VO2 max (During Exercise, proportional to administration period)		Lee20 (1999/C)

1.4. Bone metabolism improvement	O-SHT	↓ BMD decrease (Femur)	[ Tissue ] Femoral trabeculae preservation (Femur)	Shim et al 25 (2010/E)

	M-SHT	↓ BMD decrease (Femur & Tibia)	Bone Ash density preservation (Femur & Tibia) [ Bone ] ↓ Ca･Mg･P decrease (Femur)	Lee and Lim et al 26 (2003/E)

		[ Urine ] ↓ OH-P increase	[ Serum ] ↓ Ca, Mg decrease & ↓ P increase ↓ IL-6 increase

2. Cerebrovascular and neurological protection	O-SHT	[ Structural change ] ↓ Infarct area & Direct infarct volume & Extent of edema	[ Functional ability ] ↓ Severity of neurologic deficits ↑ Locomotor function & Vestibular motor function	Kim et al 27 (2018/E)

		[↓ BBB disruption ] ↑ Tight junction proteins (ZO-1, Occludin) & ↑ AQP4 expression

	M-SHT [W-med (daily), AT, MT, Ph-AT (1 or 2/week)]	[CPSP patient] ↓ NRS (Trunk & Lower Extremities symptoms) & NPSI score ↑ SF-36 score (All domain)		Shin et al 28 (2017/C)

	M-SHT	[RLS patient] ↓ K-IRLS score		Yim et al 29 (2021/C)

3.1. COPD-related inflammation suppression	O-SHT	[ BALF ] ↓ Neutrophils: Gr-1⁺/siglecF^-(marker) ↓ T cell subsets: CD4⁺, CD4⁺/CD69⁺, CD62L^-/CD44high⁺ ↓ Cytokines: TNF-α, IL-17, MIP-2	[ Lung Tissue ] ↓ Neutrophil: Gr-1⁺/siglecF^- (marker) ↓ Eosinophil, Lymphocyte ↓ T cell subsets: CD4⁺, CD8⁺, CD4⁺CD69⁺, CD8⁺/CD69⁺, CD62L^-/CD44high⁺ ↓ B cell subsets: CD21⁺/B220^-, ↓ mRNA of TNF-α, IL-17, MIP-2, TRPV1 * Alveolar morphology relatively uniform (Dose related)	Choi et al 18 (2024/E)

	O-SHT	[ BALF ] ↓ Neutrophil, Total cell count ↓ Other inflammatory cell count ↓ Cytokines: TNF-α, IL-1β, IL-6	[ Lung Tissue ] ↓ MMP-9 expression & protein level ↓ MMP-9 activation & ↓ ERK phosphorylation ↓ Inflammatory cell infiltration(peribronchial lesion)	KO et al 31 (2017/E)

3.2. Immune response activation	O-SHT	↑ Spleen cell proliferation	[ Serum ] ↑ total IgM & OVA-specific IgG･IgG1	Jung et al 32 (2010/E)

4.1. Antipyretic effect	M-SHT	↓ Rectal temperature (Acute)		Shin et al 33 (1990/E)

4.2. Analgesic effect	M-SHT	↓ Frequency of writhing syndrome (Acute)		Han et al 34 (1983/E)

4.3. Anti-edema effect	O-SHT	↓ Volume of edema (Acute)		Lee et al 36 (2010/E)

	M-SHT	↓ Increased rate (Acute)	↓ Volume of edema (Chronic)	Kim and Hwang et al 37 (1981/E)

5.1. Chronic fatigue improvement	O-SHT	↓ FSS score, SOFA/GP (number of participants by cutoff) ↑ SF-36 score (Physical Functioning, Role limitations-Emotional area)		Choi et al 39 (2024/C)

5.2. Liver injury protection	O-SHT [ AT (1/w)]	↓ GOT, GPT increase & ↓ Total bile excretion↓		Ann et al 42 (1984/E)

O-SHT : Original Ssanghwa-tang, M-SHT : Modified Ssanghwa-tang, C : Clinical study, E : Experimental study, LDH : Lactate Dehydrogenase, TC : Total Cholesterol, HDL-C : High-Density Lipoprotein-Cholesterol, NE : Norepinephrine, 5-HIAA : 5-Hydroxyindoleacetic Acid,Na : Natrium, K : Kalium, VO2 max : Maximal Oxygen Uptake, BMD : Bone Mineral Density, Ca : Calcium, Mg : Magnesium, P : Phosphorus, OH-P : Hydroxy-Proline, IL-6 : Interleukin-6, BBB : Blood-Brain Barrier, ZO-1 : Zonula Occludens-1(Tight junction protein), AQP4 : Aquaporin4(water channel protein), W-med : Western-med, AT : Acupuncture Treatment, MT : Moxa Treatment, Ph-AT : Pharmacopuncture-Treatment, CPSP : Central Post-Stroke Pain, NRS : Numerical Rating Scale, NPSI : Neuropathic Pain Symptom Inventory, SF-36 : 36-item Short Form Health Survey, RLS : Restless Legs Syndrome, K-IRLS : Korean-International Restless Legs Syndrome Study Group Rating Scale, COPD : Chronic Obstructive Pulmonary Disease, BALF : Broncho-Alveolar Lavage Fluid, TNF-α : Tumor Necrosis Factor-α, MIP-2 : Macrophage Inflammatory Protein 2, TRPV1 : Transient Receptor Potential Vanilloid-1, MMP-9 : Matrix Metalloproteinase-9, ERK : Extracellular signal-regulated Protein Kinase, OVA : Ovalbumin, FSS : Fatigue Severity Scale, SOFA/GP : The Schedule of Fatigue and Anergy/General Physician, GOT : Glutamic Oxaloacetic Transaminase, GPT : Glutamic Pyruvic Transaminase, “↑” and “↓” represent the increase or decrease of the value, “↓” represent the suppression of the object

Table 3

Safety of Ssanghwa-tang (SHT)

Type of Study	Study Design	Type of SHT [Dose (mg/kg/day)]	Classification (Day)	Results	Reference (Year)
Clinical Study*	RCT	O-SHT [NR]	short-term (14)	Normal Blood test findings N.S.A.E (Abdominal bloating, n=1)	Choi et al 39 (2024)

	Case series		short-term (2)	NR	Bang et al 24 (1988)

			mid-term (35)	NR

	NR-CT	M-SHT [NR]	short-term (1)	NR	Jung et al 22 (2007)

	Case series		short-term (10.20)	NR	Lee20 (1999)

	Case report		short-term (26)	NR	Yim et al 29 (2021)

	Case report		long-term (92)	NR	Shin et al 28 (2017)

Experimental Study^†	In vivo (Rat)	O-SHT [LD₅₀ & ALD > 324(HED)]	Acute (1)	No Mortality & toxic symptoms reported Normal Autopsy findings	Kim et al 43 (2011)

	In vivo (Rat)	O-SHT [NOAEL > 324, 810?(HED)]	Subacute (28)	No Mortality & toxic symptoms reported Normal Autopsy findings	Yoo et al 44 (2019)

	In vivo (Mouse)	M-SHT [LD₅₀ & ALD > 405(HED)]	Acute (1)	No Mortality & toxic symptoms reported Normal Autopsy findings	Ma et al 45 (2007)

	In vivo (Mouse & Rat)	M-SHT(A, B) [ALD > 382.32(HED)] [LD₅₀ > 3823.2(HED)]	Acute (1)	No Mortality & Weight loss Normal Autopsy findings	Shin et al 33 (1990)

		M-SHT(A, B) [NOAEL > 764.64(HED)]	Subacute (28)	No Mortality & toxic symptoms reported Normal Blood test findings

O-SHT : Original Ssanghwa-tang, M-SHT : Modified Ssanghwa-tang, RCT : Randomized Controlled Trial, NR-CT : Non-Randomized Controlled Trial, N.S.A.E : Not Severe Adverse Effect, NR : Not Reported, HED : Human Equivalent Dose, LD50 : Lethal Dose 50%, ALD : Approximate Lethal Dose, NOAEL : No Observed Adverse Effect Level.

Clinical safety duration was classified as short-term (≤4 weeks), mid-term (5-12 weeks), and long-term (>12 weeks), based on ICH M3 (R2).

† Toxicology duration was classified as Acute (≤14 days), Subacute (28 days), Subchronic (~90 days), and Chronic (≥6 months), according to OECD Test Guidelines (TG 407-409).

Table 4

Pattern of Modified-Ssanghwa-tang (M-SHT)

Pattern	Result	Added Herb	白芍藥	黃芪	熟地黃當歸川芎	桂皮	甘草	生薑大棗	Reference
Type 1a	Muscle endurance enhancement Muscle fatigue reduction Performance improvement	鹿茸 > 砂仁, 牛膝, 杜沖, 續斷 > 麥門冬, 五味子	-	-	-	▼	▼	Y	Jung et al 22

		N						NR	Lee20

Type 1b	Bone metabolism improvement	鹿茸	-	-	-	▲	▲	Y	Lee and Lim et al 26

	Improvement of CPSP	N							Shin et al 28

	Improvement of RLS	白朮, 陳皮, 砂仁							Yim et al 29

Type 2	Safety	N	▼	-	-	▲	▲	Y	Ma et al 45

Type 3a	Analgesic effect (More pronounced effect B31)	(A) 葛根 > 蒼朮	▼	▼	1	N	▼	N	Han et al 34

		(B) 藿香 > 蒼朮							Han et al 34

	Anti-edema effect (More pronounced effect B34)	(A) 藿香 > 白朮							Kim and Hwang et al 37

		(B) 白朮 > 葛根							Kim and Hwang et al 37

	Antipyretic effect & Safety (More pronounced effect B30)	(A) 葛根 > 蒼朮							Shin et al 33

Type 3b		(B) 葛根 > 蒼朮 > 人蔘				▲	▼	Y	Shin et al 33

CPSP : Central Post-Stroke Pain, RLS : Restless Legs Syndrome, Y : Yes, N : No, NR : Not Reported, “–” : same as original Ssanghwa-tang (O-SHT), “▼” and “▲” : lower and higher than O-SHT, “>” : the dosage on the left side is greater than that on the right.

Fig. 2

Frequency of added herbs in M-SHT.

M-SHT : Modified Ssanghwa-tang

【Supplementary 1】

Efficacy of Ssanghwa-tang

Category	Study Design	Model (Condition)	Type [Duration (day)]	Activity [Dose* (mg/kg/day)]	Reference (Year)

		Administration Time
1.1. Muscle strength & Muscle injury repair	In vivo	7-week-old Male C57BL/6 mice (CSE- and LPS-induced COPD)	O-SHT [14]	↑Reduced grip strength [20.25 (▼), 40.5 (▼)]	Choi et al 18 (2024)

				[Muscle tissue] ↓Damage to muscle tissue [20.25 (▼), 40.5 (▼)] * Fibroblast arranged in a row

		After pathogenesis

1.2. Muscle endurance enhancement & Muscle fatigue reduction	In vivo	7-week-old Male C57BL/6 mice (CSE- and LPS-induced COPD)	O-SHT [14]	[Behavior]↑Reduced treadmill running time [20.25 (▼), 40.5 (▼)]	Choi et al 18 (2024)

		After pathogenesis

	In vivo	Mice (Swimming with 0.5 g (2.5%) weight load)	O-SHT [3, 5, 7, 9]	[Behavior]↑Swimming time [NR]	Ahn and Chae19 (1981)

		Before exercise

	Case series	Exercise players (Treadmill with incremental maximal exercise)	M-SHT [10, 20]	[Behavior]↑Time taken to All-Out [NR]	Lee20 (1999)

				[Serum]↓peak Lactate [NR]

		Before exercise

	In vivo	Male SD rats (swimming with 5 g (1.66-2.00%) incremental load)	O-SHT [1]	[Serum]↑Glucose (60,120 min) [127.6 (~)]	Park and Park21 (1995)

		After exercise

	NR-CT	Exercise players (Treadmill with incremental maximal exercise)	M-SHT [1]	[Serum]↑LDH (post) [NR] ↑TC(post, post 30) & HDL-C (post) [NR]	Jung et al 22 (2007)

		Before exercise

	In vivo	Male SD rats (swimming until reached to peak Lactate level)	O-SHT [7]	[Tissue]↓Liver Glycogen depletion [69.66 (~)]	Sohn23 (1994)

		Before exercise

		Male SD rats (swimming until reached to peak Lactate level)	O-SHT [1]	[Tissue]↑Glycogen resynthesis in liver and tibialis anterior muscle [69.66 (~)]

		After exercise

	In vivo	Male SD rats (swimming with 5 g (1.66-2.00%) incremental load)	O-SHT [1]	[Brain stem tissue] [127.6 (~)] ↓NE, Serotonin (60 min), ↓Dopamine (60,120 min)	Park and Park21 (1995)

		After exercise		[Brain hypothalamus tissue] [127.6 (~)] ↑5-HIAA (120,180 min), ↓Dopamine (60,120 min)

1.3. Sports injury reduction & Performance improvement	Case series	Exercise players in Soccer, Rugby, Track and Field	O-SHT [35]	↓Frequency of sports injury (Compared to during past 9 years) [NR]	Bang et al 24 (1988)

				↓Weight Loss (Compared to the last 5 years in Soccer, Rugby player) [NR]

		During exercise period

			O-SHT [2]	↓Weight gap (Before and After exercise) [NR] ↓Frequency of thirst (During and After exercise) [NR]

	NR-CT	Exercise players (Treadmill with incremental maximal exercise)	M-SHT [1]	↓Heart rate increase (post) [NR] [Serum]↑Na(post), K (post 30) [NR]	Jung et al 22 (2007/C)

		Before exercise

	Case series	Exercise players (Treadmill with incremental maximal exercise)	M-SHT [10, 20]	↑VO2 max (During Exercise, proportional to administration period) [NR]	Lee20 (1999/C)

		Before exercise

1.4. Bone metabolism improvement	In/ Ex vivo	Female 10-week-old SD rats (OVX induced)	O-SHT [84]	↓BMD decrease (Femur) [194.4 (~)] [Tissue] Femoral trabeculae preservation (Femur) [194.4 (~)]	Shim et al 25 (2010)

		After pathogenesis

	In/ Ex vivo	Female SD rats (OVX induced)	M-SHT [70]	↓BMD decrease (Femur) [81 (~), 162 (~)] & (Tibia) [162 (~)] Bone Ash density preservation (Femur & Tibia) [81 (~)] [Bone(Femur)]↓Ca[162 (~)]decrease & ↓Mg·P[81 (~), 162 (~)] decrease	Lee and Lim et al 26 (2003)

		After pathogenesis

				[Urine]↓OH-P increase [162 (~)] [Serum]↓Ca, Mg decrease & ↓P increase [81 (~), 162 (~)] ↓IL-6 increase [81 (~), 162 (~)]

2. Cerebrovascular and neurological protection	In/ Ex vivo	Male C57BL/6 mice (photothrombotic ischemia induced)	O-SHT [5]	[Structural change] ↓Infarct area [40.5 (▼)] ↓Direct infarct volume & Extent of edema [24.3 (▼), 40.5 (▼)] [Functional ability] ↑Neurological score, Wire grip test score [24.3 (▼), 40.5 (▼)] ↑Rota-rod test score [24.3 (▼)]	Kim et al 27 (2018)

		Before pathogenesis

				[↓BBB disruption] [24.3 (▼)] ↑Tight junction proteins (ZO-1, Occludin) & ↑AQP4 expression

	Case report	Patient (with CPSP)	M-SHT [92]	↓NRS (Trunk & Lower Extremities symptoms) & NPSI score [NR] ↑SF-36 score (All domain) [NR]	Shin et al 28 (2017)

		After pathogenesis

	Case report	Patient (with RLS)	M-SHT [26]	↓K-IRLS score : 24 (base)→8 (end)→0 (follow up) [NR]	Yim et al 29 (2021)

		After pathogenesis

3.1. COPD-related inflammation suppression	Ex vivo	7-week-old Male C57BL/6 mice (CSE- and LPS-induced COPD)	O-SHT [14]	[BALF]↓Neutrophils [40.5 (▼)] : Gr-1⁺/siglecF^- (marker) [20.25 (▼), 40.5(▼)] ↓T cell subsets [40.5 (▼)] : CD4⁺, CD4⁺/CD69⁺, CD62L^-/CD44high⁺ ↓Cytokines : TNF-α [20.25 (▼)], IL-17 [20.25 (▼), 40.5 (▼)], MIP-2 [40.5 (▼)]	Choi et al 18 (2024)

		After pathogenesis

				[Lung Tissue] ↓Neutrophil (Gr-1⁺/siglecF-) [20.25 (▼), 40.5 (▼)] ↓Eosinophil, Lymphocyte [40.5 (▼)] ↓T cell subsets [20.25 (▼), 40.5 (▼)] : CD4⁺, CD8⁺, CD4⁺/CD69⁺, CD8⁺/CD69⁺, CD62L^-/CD44high⁺, ↓B cell subsets : CD21⁺/B22ss0^-[20.25(▼), 40.5 (▼)] ↓mRNA of TNF-α, IL-17, MIP-2, TRPV1 * Alveolar morphology relatively uniform [20.25 (▼)<40.5 (▼)]

	Ex vivo	6-week-old C57BL/6N mice (CSE- and LPS-induced airway inflammation)	O-SHT [7]	[BALF] ↓Neutrophil, Total cell count [4.05 (▼), 8.1 (▼)] ↓Other inflammatory cell count [8.1 (▼)] ↓Cytokines : TNF-α, IL-1β, IL-6 [8.1 (▼)]	KO et al 31 (2017)

		Before pathogenesis		[Lung Tissue] ↓MMP-9 expression & protein level [8.1 (▼)] ↓MMP-9 activation & ↓ERK phosphorylation [4.05 (▼), 8.1 (▼)] ↓Inflammatory cell infiltration (peribronchial lesion) [4.05 (▼), 8.1 (▼)]

3.2. Immune response activation	In/ Ex vivo	7-week-old Male C57BL/6 mice (OVA/Alum)	O-SHT [21]	↑Spleen cell proliferation (by LPS, Con A) [8 1(~)] [Serum]↑total IgM & OVA-specific IgG･IgG1 [81 (~)]	Jung et al 32 (2010)

		During pathogenesis

4.1. Antipyretic effect	In vivo	Male rabbits (Typhoid vaccinated)	M-SHT [1]	↓Rectal temperature (Acute) [972 (▲), 1620 (▲)]	Shin et al 33 (1990)

		After pathogenesis

4.2. Analgesic effect	In vivo	ICR mice (AA administered)	M-SHT [1]	↓Frequency of writhing syndrome (Acute) [NR]	Han et al 34 (1983)

		After pathogenesis

4.3. Anti-edema effect	In vivo	4-week-old SD rats (Carra. administered)	O-SHT [7]	↓Volume of edema (Acute)[162(~)]	Lee et al 36 (2010)

		Before pathogenesis

	In vivo	SD rats (Carra. administered)	M-SHT [1]	↓Increased rate (Acute) A [24.3 (▼)] : 2, 5 hours after edema occurring A [48.6 (▼)] : 2, 4, 5 hours after edema occurring A [72.9 (~)] & B [16.2(▼), 48.6(▼), 81 (~)] : 1, 2, 3, 4, 5 hours	Kim and Hwang et al37 (1981)

		Before pathogenesis

	In vivo	SD rats (FCA administered)	M-SHT [19]	↓Volume of edema (Chronic) A [97.2 (~)] : 5, 17 19 days A [194.4 (~)] : 5, 7, 11, 13, 15, 17, 19 days

		After pathogenesis

5.1. Chronic fatigue improvement	RCT	Patients (with Chronic Fatigue)	O-SHT [28]	↓FSS score, SOFA/GP (number of participants by cutoff) [NR] ↑SF-36 score (Physical Functioning, Role limitations-Emotional area) [NR]	Choi et al 39 (2024)

		After pathogenesis

5.2. Liver injury protection	In vivo	Wistar rats (CCl4 administered by IP inj.)	O-SHT [6]	↓GOT, GPT increase [NR (3 ml/kg)] ↓Total bile excretion ↓[NR (3 ml/kg)]	Ann et al 42 (1984)

		Before BSP (20 mg/kg) by IV inj.

CSE : Cigarette Smoke Extract, LPS : Lipopolysaccharide, COPD : Chronic Obstructive Pulmonary Disease, O-SHT : Original Ssanghwa-tang, M-SHT : Modified Ssanghwa-tang, LDH : Lactate Dehydrogenase, TC : Total Cholesterol, HDL-C : High-Density Lipoprotein-Cholesterol, NE : Norepinephrine, 5-HIAA : 5-Hydroxyindoleacetic Acid, Na : Natrium, K : Kalium, VO2 max : Maximal Oxygen Uptake, OVX : Ovariectomy, BMD : Bone Mineral Density, Ca : Calcium, Mg : Magnesium, P : Phosphorus, OH-P : Hydroxy-Proline, IL-6 : Interleukin-6, BBB : Blood-Brain Barrier, ZO-1 : Zonula Occludens-1 (Tight junction protein), AQP4 : Aquaporin4(water channel protein), CPSP : Central Post-Stroke Pain, NRS : Numerical Rating Scale, NPSI : Neuropathic Pain Symptom Inventory, SF-36 : 36-item Short Form Health Survey, RLS : Restless Legs Syndrome, K-IRLS : Korean-International Restless Legs Syndrome Study Group Rating Scale, BALF : Broncho-Alveolar Lavage Fluid, TNF-α : Tumor Necrosis Factor-α, MIP-2 : Macrophage Inflammatory Protein 2, TRPV1 : Transient Receptor Potential Vanilloid-1, MMP-9 : Matrix Metalloproteinase-9, ERK : Extracellular signal-regulated Protein Kinase, OVA/Alum : Aluminum Hydroxide-Emulsified Ovalbumin, Con A : Concanavalin A, AA : Acetic acid, Carra. : Carrageenin, FCA : Freund’s complete adjuvant, FSS : Fatigue Severity Scale, SOFA/GP : The Schedule of Fatigue and Anergy/General Physician, CCl4 : Carbon tetrachloride, IP : Intraperitoneal, IV : Intravenous, inj. : injection, BSP : Bromsulphalein, GOT : Glutamic Oxaloacetic Transaminase, GPT : Glutamic Pyruvic Transaminase, NR : Not Reported, “↑” and “↓” represent the increase or decrease of the value, “↓” represent the suppression of the object.

“~” : within the usual dose of O-SHT, “▼”and“▲”: Lower and Higher than the usual dose of O-SHT

【Supplementary 2-1】

Safety of Ssanghwa-tang (Clinical study)

Type of SHT	Study design	Number of SHT group [M:F]	Mean Age (SD) Height (SD)/ BW (SD)	Duration* (Day)[Freq.]	Formulation	Results [Dose (/kg/day)]	References (Year)
O-SHT	RCT	30 [13:17]	40.60 (4.2) 166.6 (3.05)/ 65.85 (4.7)	short-term (14)[QD]	Decoction	Normal Blood test findings N.S.A.E (Abdominal bloating, n=1) [NR]	Choi et al 39 (2024)

	Case series	10 [10:0]	NR NR/NR	short-term (2)[TID]	Decoction	NR [NR]	Bang et al 24 (1988)

		87 [87:0]		mid-term (35)[BID]		NR [NR]

M-SHT	NR-CT	8 [8:0]	20.75 (NR) 171.50 (NR)/ 60.50 (NR)	short-term (1)[QD]	Decoction	NR [NR]	Jung et al 22 (2007)

	Case series	8 [8:0]	22.5 (2.4) 177.2 (8.9)/ 65.4 (7.8)	short-term (10, 20)[TID]	Decoction	NR [NR]	Lee20 (1999)

	Case report	1 [0:1]	66 (NR) NR/NR	short-term (26)[TID]	Powder	NR [NR]	Yim et al 29 (2021)

	Case report	1 [0:1]	70 (NR) NR/NR	long-term (92)[TID]	Powder	NR [NR]	Shin et al 28 (2017)

O-SHT : Original Ssanghwa-tang, M-SHT : Modified Ssanghwa-tang, Freq. : Frequency, RCT : Randomized Controlled Trial, NR-CT : Non-Randomized Controlled Trial, M : Male, F : Female, SD : Standard Deviation, QD : Quaque Die, BID : Bis In Did, TID : Ter In Die, N.S.A.E : Not Severe Adverse Effect, NR : Not Reported.

Clinical safety duration was classified as short-term (≤4 weeks), mid-term (5–12 weeks), and long-term (>12 weeks), based on ICH M3(R2).

【Supplementary 2-2】

Safety of Ssanghwa-tang (Experimental study)

Type	Experimental Model and Condition	Company		Duration* (Day) [Freq.]	Results [Dose^† (/kg/day)]	Reference (Year)

		Animal	Herb
O-SHT	5-week-old Crl : CD SD Rats	Orient Bio	Omniherb	Acute (1)[QD]	No Mortality & toxic symptoms reported [324 (~)] Normal Autopsy findings [324 (~)]	Kim et al 43 (2011)

	Room (T: 23±3 ℃, H : 50±10%, LI : 150-300 Lux)

	5-week-old Crl:CD SD Rats	NR	Kwangmyungdag Medicinal Herbs	Subacute (28)[QD]	No Mortality [810 (▲)] No toxic symptoms reported [≤324 (~)] Normal Autopsy findings [810 (▲)]	Yoo et al 44 (2019)

	Room (T: 23±3 ℃, H : 50±10%, LI : 150-300 Lux

M-SHT	4-week-old ICR mice	Orient Bio	Koreaherb	Acute (1)[QD]	No Mortality & toxic symptoms reported [405 (▲)] Normal Autopsy findings [405 (▲)]	Ma et al 45 (2007)

	Room (T:23±3 ℃, H : 50±10%, LI : 150-300 Lux)

	ddY mice and SD Rats	NR	Kwangdong Pharmaceutical	Acute (1)[QD]	No Mortality [A, B : 1911.6 (▲) or 3823.2 (▲)] No weight loss, Normal Autopsy findings [A, B : 191.16 (~) or 382.32 (▲)]	Shin et al 33 (1990)

	NR

				Subacute (28)[QD]	No Mortality & toxic symptoms reported [A, B : 382.32 (▲) or 764.64 (▲)] Normal Blood test findings [A, B : 382.32 (▲) or 764.64 (▲)]

O-SHT : Original Ssanghwa-tang, M-SHT : Modified Ssanghwa-tang, Freq. : Frequency, T : Temperature, H : Humidity, LI : Light Intensity, QD : Quaque Die, NR : Not Reported.

Toxicology duration was classified as Acute (≤14 days), Subacute (28 days), Subchronic (~90 days), and Chronic (≥6 months), according to OECD Test Guidelines (TG 407-409).

^†

“~” : within the usual dose of O-SHT, “▼” and “▲” : Lower and Higher than the usual dose of O-SHT.

【Supplementary 3】

Prescription classification and dose comparison with with the usual dosage of O-SHT

O-SHT : Original Ssanghwa-tang, M-SHT : Modified Ssanghwa-tang, C : Clinical study, E : Experimental study, D : day * Standard clinical range was estimated based on a 60-kg adult, applying the mean extraction yield (10-25.5%) from included studies and conventional herbal units (1 錢=3.75-4 g, Zingiberis Rhizoma Recens(生薑) and Jujubae Fructus(大棗)=4-6 g, 1-2 貼/day).

【Supplementary 4】

Composition of Modified-Ssanghwa-tang (M-SHT)

Reference (Year)	白芍藥	熟地黃	黃芪	當歸	川芎	桂皮	甘草	生薑	Added Herb (g)	Pattern

								大棗
Jung et al 22(2007)	2.5 [12.5 g/ch]	1	1	1	1	▼0.7	▼0.7	Y	CPC (鹿茸) 10, AmF (砂仁) 5, ABR (牛膝) 5, EC (杜沖) 5, DR (續斷) 5, LT (麥門冬) 5, SF (五味子) 2.5	Type 1a

								Y

Lee20(1999)	2.5 [25 g/ch]	1	1	1	1	▼0.7	▼0.7	NR	N

								NR

Lee and Lim et al 26 (2003)	2.5 [10 g/ch]	1	1	1	1	▲1	▲1	Y	CPC (鹿茸) 4	Type 1b

								Y

Shin et al 28 (2017)	*2.5 [3.2 g/po]	1	1	1	1	▲*0.9	▲*0.9	Y	N

								Y

Yim et al 29 (2021)	▼*2.4 [3.21 g/po]	1	1	1	1	▲*0.8	▲*0.8	Y	AMK (白朮) 1.34, CU (陳皮) 1.34, AVL (砂仁) 1.34

								Y

Ma et al 45 (2007)	▼1 [100/study]	1	1	1	1	▲1	▲1	Y	N	Type 2

								Y

Han et al (A)34 (1983)	▼*1.2 [2.67 g/NR]	1	▼*0.6	1	1	-	▼*0.3	-	PR (葛根) 2.27, ARh (蒼朮) 2.0	Type 3a

								-

Han et al (B)34 (1983)	▼*1.2 [2.67 g/NR]	1	▼*0.6	1	1	-	▼*0.3	-	AF (藿香) 2.27, ARh (蒼朮) 2.0

								-

Kim and Hwang et al (A)37 (1981)	▼*1.2 [26.7 g/study]	1	▼*0.6	1	1	-	▼*0.3	-	AF (藿香) 22.7, AR (白朮) 20.0

								-

Kim and Hwang et al (B)37 (1981)	▼*1.2 [26.7 g/study]	1	▼*0.6	1	1	-	▼*0.3	-	AR (白朮) 20.0, PR (葛根) 15.0

								-

Shin et al (A)33 (1990)	▼*1.2 [2 g/100 ml^†]	1	▼*0.6	1	1	-	▼*0.3	-	PR (葛根) 1.7, Arh (蒼朮) 1.5,



Shin et al(B)33 (1990)	▼*1.2 [2 g/75 ml^†]	1	▼*0.6	1	1	▲*0.8	▼*0.6	Y	PR (葛根) 1.7, ARh (蒼朮) 1.5, GR (人蔘) 0.5	Type 3b

								Y

CPC : Cervi Pantotrichum Cornu, AmF : Amomi Fructus, ABR : Acyranthis Bidentate Radix, EC : Eucommiae Cortex, DR : Dipsaci Radix, LT : Liriopis Tuber, SF : Schizandrae Fructus, AMK : Atractylodes macrocephala Koidzumi, CU : Citrus unshiu, AVL : Amomum villosum Loureiro, PR : Pueraiae Radix, ARh : Atractylodis Rhizoma, AF : Anisomelis Folium, AR : Atractylodis Radix, GR : Ginseng Radix, Y : Yes, N : No, NR : Not Reported. “-” : None, “ch” : 貼, –” : same as original Ssanghwa-tang (O-SHT), “▼” and “▲” : lower and higher than O-SHT.

In case of decimals, rounded to 1 decimal places.

^†

Amount of 白芍藥 after reflecting the water yield of SHT